A doença com maior associação ao fenótipo DPI-FP é a fibrose pulmonar idiopática, uma vez que é invariavelmente fibrótica e progressiva apesar dos tratamentos disponíveis. Já nas outras entidades, a proporção de doentes com este fenótipo é variável e não totalmente conhecida. As doenças intersticiais são na sua maioria raras quando consideradas individualmente, o que dificulta a realização de estudos de grande dimensão. Um inquérito realizado a 486 Pneumologistas, Reumatologistas e Internistas que trabalhavam na Europa, Japão ou EUA apontou para uma taxa de 18 a 32% de fenótipo DPI-FP na globalidade das doenças intersticiais não FPI.⁴ Além da FPI, os grupos com maior probabilidade desta evolução parecem ser as doenças autoimunes como a esclerose sistémica e a artrite reumatoide, a pneumonite de hipersensibilidade e a sarcoidose. A doença inclassificável, um subgrupo de pneumonias intersticial idiopática em que o estudo não permitiu estabelecer um diagnóstico de confiança também pode apresentar esta evolução.⁵

Em 2020 foi ainda sugerido que os doentes com síndrome da dificuldade respiratória do adulto (ARDS) secundária a infeção por SARS-CoV-2 podem evoluir para doença fibrótica, eventualmente progressiva. Esta possibilidade é ancorada em observações prévias de fibrose progressiva no seguimento de outras causas de ARDS. A mesma ganha especial relevância atendendo ao número muito elevado de doentes com ARDS por COVID-19 já registados a nível global, o que significa que mesmo que apenas uma pequena proporção de doentes evolua desta forma, os números absolutos podem tornar-se significativos. Em novembro de 2020, já existem vários estudos observacionais em curso, assim como ensaios clínicos com uso de nintedanib e pirfenidona em doentes com fibrose pulmonar após ARDS a COVID-19.⁶

As doenças intersticiais caracterizam-se por uma elevada heterogeneidade clínica, o que também é observado na sua fisiopatologia. Notavelmente, algumas têm um substrato fibrosante, sem inflamação desde a sua incepção, enquanto outras parecem iniciar-se como um processo inflamatório que pode depois evoluir para fibrose. No entanto, as doenças que evoluem para fibrose partilham algumas vias de progressão, passando por um insulto crónico epitelial e vascular que leva à destruição celular, seguidos de reparação anormal e desregulada. Os fibroblastos são uma célula central nestes mecanismos de reparação ineficaz. São recrutados de outros locais ou proliferam localmente nos locais da lesão, onde são ativados e evoluem para miofibroblastos que produzem matriz extracelular. Associa-se ainda redução da degradação desta matriz levando a um excesso de colagénio e fibrose.

O mecanismo de lesão passa pelo recrutamento e ativação de linfócitos e macrófagos com produção de citocinas fibrogénicas. As mais relevantes são o TGF-ß, o PDGF e as vias WNT e hedgehog. Uma característica muito importante da fibrogénese é que a mesma se torna autossustentada, culminando num círculo vicioso em que a própria fibrose promove mais fibrose numa progressão inexorável.⁷ Funcionalmente, ocorre tipicamente uma síndrome restritiva com redução da capacidade de difusão. A restrição resulta de uma perda de compliance pulmonar causada pelo excesso de colagénio tecidular. A redução da capacidade de difusão tem várias causas, sendo as principais o espessamento da barreira alveolocapilar e a redução da área de trocas secundária à obliteração de capilares.⁸ Uma das complicações mais graves da doença é o desenvolvimento de hipertensão pulmonar. A fisiopatologia da hipertensão pulmonar em doentes com fibrose pulmonar é complexa e não totalmente conhecida. Em alguns casos, a hipoxemia crónica e a vasoconstrição hipóxica parecem ter um papel fundamental, enquanto em outros, os mecanismos se assemelham mais aos da hipertensão pulmonar idiopática. Em ambas as situações, o tratamento tem uma eficácia limitada e prognóstico é sombrio.⁹

A abordagem ao doente com patologia pulmonar intersticial compreende também a avaliação do seu prognóstico, o qual é significativamente pior na presença de fibrose progressiva. Os estudos observacionais têm descrito vários fatores que são mais frequentes nas populações com fenótipo fibrosante progressivo, sendo alguns comuns à generalidade das entidades e outros dependentes da doença subjacente. Os fatores de risco independentes do diagnóstico incluem o padrão radiológico UIP, sinais extensos de fibrose na TC com bronquiectasias extensas, idade avançada, demonstração de progressão rápida, má resposta à terapêutica inicial e algumas alterações genéticas, como as telomeropatias e os polimorfismos do gene MUC5B, A que codifica uma mucina.

Nos doentes com esclerose sistémica, a fibrose pulmonar progressiva ocorre mais frequentemente em homens de idade mais avançada à data do diagnóstico, em doentes com diagnóstico mais recente (há menos de 7 anos), forma difusa da doença, anticorpos anti-Scl-70, refluxo gastrointestinal e doença mais extensa na TCAR. A artrite reumatoide evolui com fibrose pulmonar progressiva em doentes do sexo masculino, idade mais avançada, história de tabagismo, padrão UIP ou doença mais extensa na TCAR e no estudo funcional respiratório. Nos doentes com pneumonite de hipersensibilidade, os fatores de risco incluem idade avançada, histórico de tabagismo e padrão UIP, mas o fator mais importante é a não identificação do antigénio causal. A sarcoidose tende a progredir com fibrose em mulheres, pessoas de raça negra e em doentes com envolvimento superior a 20% na TC.¹⁰

A fibrose pulmonar idiopática é a doença fibrosante progressiva mais frequente e cuja história natural é mais bem conhecida. Caracteriza-se por mau prognóstico quando não tratada, com uma sobrevivência mediana de 3 anos após o diagnóstico. A evolução típica inclui a perda progressiva da função, resultando em dispneia, incapacidade e mortalidade precoce. Apesar de esta ser a progressão mais típica, há uma variabilidade assinalável, sendo a mesma imprevisível para um doente específico. A progressão ocorre com maior rapidez em alguns doentes (rapid progressors) enquanto em outros se observa relativa estabilidade ao longo dos anos (slow progressors). Qualquer um destes percursos pode ser interrompido por exacerbações, que são períodos de agravamento súbito que levam à morte em até 50% dos casos e aceleram a progressão da doença nos sobreviventes. Os estudos das novas terapêuticas em doentes com FPI têm utilizado a perda da capacidade vital forçada (FVC) como marcador do risco de progressão e morte. De uma forma geral, os antifibróticos reduzem a taxa de perda de função para metade. O estudo PANTHER em 2011 revelou ainda que a imunossupressão com corticoide e azatioprina agrava esta progressão e aumenta a taxa de internamentos e a mortalidade.¹¹

Os estudos nas outras doenças intersticiais têm demonstrado a existência de um fenótipo comum que ocorre numa proporção variável dos afetados. Nesta população, a progressão parece ser inexorável, com perda progressiva de função, degradação da qualidade de vida e rápida evolução para incapacidade e morte apesar da terapêutica julgada mais adequada. Uma análise do braço placebo dos estudos INBUILD (doentes com DPI-FP não-FPI) e INPULSIS (doentes com FPI) revelou que os doentes com DPI-FP apresentam a mesma evolução média em termos de perda de FVC que os doentes com FPI. Esta progressão foi independente do diagnóstico específico e corresponde a cerca de 200 mL/ano.

Na análise por subgrupos, observou-se que os doentes DPI-FP com padrão UIP também apresentaram uma progressão similar aos doentes com FPI, mas aqueles com outros padrões radiológicos pareceram ter uma evolução mais lenta, com perda de cerca de 160 mL/ano de FVC. A análise da mortalidade revelou as mesmas semelhanças entre a população geral dos estudos INBUILD e INPULSIS, com menor mortalidade nos doentes com um padrão radiológico não UIP. Existem dados mais detalhados relativos à mortalidade, mas são provenientes de estudos menores. Apontam para sobrevivências diferentes de acordo com o diagnóstico.

Na doença inclassificável, a sobrevivência média aos 5 anos varia entre os 45% e os 70%. Nas doenças autoimunes, foi encontrada uma sobrevivência mediana de 3 anos em doentes com artrite reumatoide e padrão UIP. Nos doentes com esclerose sistémica e doença intersticial, a sobrevivência mediana foi de 40% aos 10 anos. A sarcoidose com fenótipo DPI-FP é menos frequente sendo a sobrevivência descrita de 90% aos 10 anos.¹²

Tal como é referido no nome, o diagnóstico de DPI-FP é realizado quando há demonstração de existência de fibrose pulmonar e da sua natureza progressiva, apesar do tratamento adequado. A existência de fibrose pulmonar é geralmente fácil de avaliar através da TCAR, incluindo uma avaliação subjetiva da sua extensão, mas a avaliação da progressão é mais complexa e pode ser indesejavelmente demorada.

Não há ainda uma forma consensual de demonstrar progressão na doença fibrótica. Os clínicos recorrem habitualmente a uma conjugação de vários fatores num doente específico. Os parâmetros considerados incluem as queixas, imagiologia, função respiratória em repouso e a capacidade de exercício. Já os ensaios clínicos sobre terapêutica têm utilizado diferentes critérios para a seleção dos indivíduos incluídos, o que dificulta a comparação dos resultados e a criação de recomendações para diagnóstico e terapêutica. O estudo com mais impacto até ao momento é o INBUILD, que testou nintedanib em doentes com DPI-FP não-FPI que apresentavam um de três critérios de inclusão ao longo de dois anos: perda relativa de 10% ou mais de capacidade vital forçada ou a associação de dois dos seguintes parâmetros: perda relativa de 5% FVC ou mais, agravamento imagiológico, agravamento clínico.

Outros estudos como o RELIEF que testou pirfenidona em DPI-FP não-FPI incluiu doentes com perda absoluta de 5% ou mais de FVC ao longo de um ano.¹³ O estudo INBUILD, que testou pirfenidona em doença inclassificável fibrótica e progressiva, incluiu aqueles que apresentavam uma perda absoluta de 5% ou mais na FVC ao longo de 6 meses ou agravamento dos sintomas.¹⁴ Em termos de identificação de fibrose, os estudos foram mais homogéneos e passaram pela necessidade de presença em fibrose em mais do que 10% do campo pulmonar. Um estudo recente comparou 3 conjuntos de critérios numa população de 587 doentes com doença fibrótica e encontrou diferenças significativas entre os vários critérios, demonstrando que os mesmos não são equivalentes e reforçando a importância da criação de consensos nesta área.¹⁵

Os biomarcadores são a base da medicina de precisão, permitindo identificar subgrupos de doentes com características comuns, como o prognóstico ou a resposta ao tratamento. Um biomarcador para ser considerado como tal deve ainda ter um impacto na orientação clínica, como no diagnóstico, avaliação do prognóstico ou tratamento.¹⁶

No caso específico da DPI-FP, é reconhecido que o diagnóstico se associa quase sempre a um atraso, pois é necessário que se observe progressão para confirmar o mesmo. Assim, torna-se especialmente importante identificar biomarcadores que possam prever a progressão antes desta ocorrer. O biomarcador mais promissor nesta identificação é a proteína Krebs von den Lungen-6 (KL-6). A medicação do KL-6 está disponível comercialmente e é amplamente utilizada no Japão. Alguns estudos em curso centram-se na associação deste marcador com scores clínicos já validados, como o score GAP (gender age physiology). O estudo Its Not JUST Idiopathic pulmonary fibrosis Study (INJUSTIS), também em curso, pretende estudar quatro biomarcadores epiteliais, metaloproteinase 7 da matriz (MMP-7), antigénio do cancro-125 (CA-125), antigénio carbohidrato 19-9 (CA19-9) e proteína do surfactante D (SP-D) em paralelo a três marcadores de renovação da matriz, proteína C reativa degradada pelo MMP-1/8 (CRPM), colagénio 3 degradado pela MMP-9 (C3M) e colagénio degradado pela MMP-2/9 (C6M). Vão ainda ser estudados os genótipos da mucina 5B (MUC5B), da desmoplaquina (DSP) e da proteína de ancoragem da aquinase 13 (AKAP13).

Estas classes de biomarcadores são as mais promissoras para a identificação dos doentes com este fenótipo antes de ocorrer progressão significativa.¹⁷Além do diagnóstico, será particularmente útil o desenvolvimento de biomarcadores de resposta ao tratamento, uma vez que esta avaliação pode ser difícil e demorada. Apesar da eficácia do nintedanib na redução da progressão da DPI-FP ter sido demonstrada por um ensaio clínico de qualidade, a resposta de cada doente é variável. O desenvolvimento de um biomarcador de resposta poderia não só permitir selecionar os doentes para cada tratamento como uma avaliação mais precoce da sua eficácia.

O tratamento da DPI-FP é dependente do diagnóstico subjacente e deve incluir tanto medidas farmacológicas como não farmacológicas. A abordagem deve incluir sempre que possível a identificação e eliminação da exposição à causa da doença, especialmente na pneumonite de hipersensibilidade. Da mesma forma, o tabagismo deve ser abordado e a cessação tabágica implementada, tal como a vacinação antigripal e pneumocócica.

Em termos de medicação, o nintedanib foi aprovado pela FDA e pela EMA na FPI, na doença intersticial associada à esclerose sistémica e na DPI-FP, uma vez que reduz a progressão da doença.^18-20 A pirfenidona foi aprovada na FPI pela EMA e FDA.²¹ A pirfenidona reduziu a progressão num ensaio clínico em doentes com doença inclassificável progressiva e mais de 10% de área de fibrose na TCAR. Apesar do endpoint primário deste ensaio não ter sido avaliável, os objetivos secundários permitem suportar a eficácia nesta população.¹⁴ Os corticoides ou outros imunossupressores são habitualmente prescritos quando há suspeita de substrato inflamatório, mas a evidência é escassa, exceto na sarcoidose e na esclerose sistémica. A escolha dos imunossupressores nas outras entidades é baseada em estudos de coorte e em recomendações de especialistas. As escolhas mais habituais para cada uns dos grupos de doentes podem ser encontradas na tabela 2.²²

Nos doentes com limitação funcional, a reabilitação pulmonar tem bons resultados. Quando há hipoxemia de esforço ou em repouso pode ser prescrita oxigenoterapia. As comorbidades são frequentes e devem ser identificadas e tratadas. Nos casos mais graves e quando não há contraindicações, o doente deve ser precocemente referenciado para avaliação pré-transplante pulmonar. A terapêutica paliativa é um adjunto muito importante nos doentes com formas avançadas e pode ser instituída em paralelo com todas as estratégias já referidas.²²

Tabela 2: Terapia imunossupressora e antifibrótica para as doenças intersticiais que podem decorrer com fenótipo DPI-FP. Adaptado de Wijsenbeek M, et al.²² MMF: micofenolato de mofetil.

Os doentes com FPI apresentam frequentemente exacerbações agudas, às quais se associam a insuficiência respiratória grave, internamento e mortalidade significativa. As doenças fibrosantes não FPI também se associam a esse risco, embora a incidência, fatores de risco e características destes episódios sejam menos conhecidas. Uma revisão em 2018 definiu exacerbação aguda de DPI-FP como um evento agudo de deterioração clínica significativa, tipicamente com menos de um mês de evolução e que associa infiltrados de novo em vidro despolido num fundo de fibrose pulmonar. Tal como nas exacerbações de FPI, devem ser excluídas causas extraparenquimatosas do agravamento clínico, como pneumotórax, derrame pleural, insuficiência cardíaca e tromboembolia pulmonar.²³ Os fatores fisiopatológicos envolvidos incluem lesão epitelial, alterações da coagulação e autoimunidade. A frequência poderá ser diferente de acordo com a doença subjacente, mas num estudo DELPHI recentemente publicado, estimou-se que a proporção de doentes com DPI-FP e, pelo menos, uma exacerbação no ano anterior, era o triplo daquela nos doentes com doença intersticial não DPI-FP.²⁴

O tratamento das exacerbações é um desafio e existe pouca evidência disponível sobre a sua indicação. É fundamental identificar possíveis exposições como causa do agravamento, particularmente na pneumonite de hipersensibilidade. É normalmente iniciada antibioterapia de largo espetro, a qual pode ser associada a antivírico, quando em período epidémico de influenza. Os corticoides parecem trazer benefícios em algumas doenças, especialmente na sarcoidose, doenças idiopáticas, pneumonite de hipersensibilidade e doenças autoimunes. Salienta-se a necessidade de cautela no uso de corticoterapia nos doentes com esclerose sistémica progressiva atendendo ao risco de crise renal. Podem ainda ser utilizados imunossupressores em associação aos corticoides, embora a evidência seja limitada. Apesar da terapêutica, continua a observar-se uma mortalidade muito significativa no período durante e após a exacerbação.²³ Neste sentido, a prevenção destes episódios torna-se fundamental. A utilização de antifibróticos reduz o risco de exacerbações em doentes com FPI. No estudo INBUILD, o nintedanib associou-se a uma redução percentual dos doentes com exacerbação ou morte ao longo do estudo, embora sem atingir o limiar de significância estatística (HR 0,68; IC a 95%: 0,46 a 1,01).¹⁸

As doenças pulmonares intersticiais associam-se a comorbidades que contribuem para a gravidade global e para a mortalidade. As associações mais frequentes à FPI são o enfisema pulmonar, doença coronária, gastrointestinal e a ansiedade e depressão. Por outro lado, a fibrose progressiva pode ainda ocorrer de forma secundária a agentes inalados ou a doença sistémica autoimune. Assim, é possível que esta população apresente uma taxa de comorbidades e complicações até superior à da população com FPI. Existem poucos estudos dirigidos à DPI-FP, mas um deles utilizou a metodologia DELPHI e reportou associação com as infeções pulmonares (29,3% dos casos), refluxo gastroesofágico (29,2%), depressão (27,2%), osteoporose (20,3%), e hipertensão pulmonar (19,8%).²⁴ A associação entre o refluxo gastroesofágico (RGE) e a FPI já foi alvo de vários estudos.

O RGE é mais frequentemente identificado nos doentes mais graves, sendo possível que a inalação do refluído possa agravar a fibrose pulmonar. Por outro lado, a existência de fibrose com perda da compliance pulmonar também pode contribuir para agravar os episódios de refluxo. Embora não existam ensaios clínicos, uma análise dos doentes no braço placebo dos ensaios clínicos de pirfenidona em doentes FPI não mostrou um efeito benéfico da toma de inibidores da bomba de portões (IBP). O mesmo estudo sugeriu que a toma de IBP nos doentes mais graves pode aumentar o risco de infeções.²⁵ Os autores concluem que é necessário a realização de um ensaio, o que provavelmente também se aplica aos doentes com DPI-FP não-FPI. Em conclusão, os doentes com DPI-FP parecem ter uma prevalência importante de comorbidades de vários órgãos e sistemas, sendo consensual que a sua identificação e tratamento adequado são importantes para obter os melhores resultados nesta população.

A radiografia simples do tórax é, de longe, o exame mais utilizado em radiologia diagnóstica em todo o mundo. Trata-se de um exame não-invasivo, acessível, portátil e barato, com a única desvantagem de utilizar radiação ionizante. A radiografia de tórax continua a ser muitas vezes o primeiro exame indiciador da presença de uma doença pulmonar fibrosante, demonstrando na maioria do casos opacidades lineares e reticulares ou perda de volume pulmonar (ou, mais frequentemente, uma combinação destes sinais). No entanto, a sensibilidade e especificidade da radiografia convencional no diagnóstico destas doenças não é a ideal e uma radiografia normal não permite excluir a presença de uma doença pulmonar difusa quando a suspeita clínica é elevada. Os enormes avanços tecnológicos recentes na TCAR, aliados ao seu uso cada vez mais universal, relegaram a radiografia convencional do tórax para um papel secundário neste grupo de patologias.

Contudo, a radiografia torácica é, nos dias de hoje, ainda amplamente utilizada como o primeiro exame de imagem na suspeita de doença respiratória, permitindo avaliar a presença de pneumotórax, infeção, neoplasia, entre outros.

A TCAR não é mais do que uma tomografia computorizada do tórax em que as imagens são reconstruídas em secções finas (“cortes finos”, tipicamente com espessuras < 2,0 mm) e em que são utilizados algoritmos de reconstrução de alta frequência espacial. ^3-5 Esta combinação permite a obtenção de imagens extremamente detalhadas do interstício pulmonar. A importância da utilização de uma técnica adequada deve ser enfatizada. O uso de reconstruções de alta resolução não-contíguas (isto é, imagens com espessura de 1 mm espaçadas entre si em 10 ou 20 mm), frequentemente utilizadas até há 10 anos atrás, não deve ser feita por rotina hoje em dia, sendo a norma o uso das reconstruções volumétricas (cortes de 1 mm espaçados de 1 mm ou até menos, com overlap). Este tipo de reconstrução permite uma visualização de todo o pulmão com elevada qualidade, aumentando a confiança diagnóstica. Reconstruções multiplanares (coronais e sagitais) devem ser realizadas por rotina. Para além das aquisições standard (em decúbito dorsal e inspiração profunda), alguns centros de radiologia com experiência em doenças pulmonares difusas efetuam como parte do seu protocolo de TCAR duas aquisições adicionais: imagens em expiração e imagens em decúbito ventral. As aquisições em expiração têm como objetivo primordial avaliar a presença de sinais de doença obstrutiva das pequenas vias aéreas; as aquisições em decúbito ventral podem ajudar a diferenciar atelectasias de decúbito de verdadeiras alterações do interstício pulmonar em fase inicial. Não é obrigatório que estas aquisições adicionais sejam obtidas de forma contígua, podendo até ser desejável, numa perspetiva de redução da dose de radiação recebida pelo doente, que se obtenham imagens não-contíguas (com intervalos de 10 mm, por exemplo), utilizando tecnologias de redução de dose sempre que possível.⁶

Por último, o uso de contraste iodado endovenoso é, na maioria dos casos, desnecessário na avaliação destas patologias. Em resumo, a TCAR é um método mais sensível na deteção e caraterização das doenças do interstício pulmonar e assume um papel central na abordagem multidisciplinar destas doenças, tal como explicitado nas guidelines conjuntas mais recentes para o diagnóstico de fibrose pulmonar idiopática e pneumonite de hipersensibilidade.^5,6 É a integração dos achados imagiológicos em “padrões” de doença pulmonar que permite ao radiologista elaborar um diagnóstico diferencial.

O diagnóstico de uma doença pulmonar fibrosante é feito em TCAR pela presença de distorção arquitetural, de opacidades reticulares (ou “padrão reticular”), de bronquiectasias e bronquiolectasias de tração e de padrão “em favo de mel”.³ Segundo a Fleischner Society⁷, a distorção arquitetural carateriza-se em TCAR por uma alteração da normal anatomia do lóbulo pulmonar secundário, geralmente associada a perda de volume pulmonar. O padrão reticular carateriza-se pela presença de inúmeras pequenas linhas dentro dos limites do lóbulo pulmonar secundário (simulando a presença de uma rede, daí o termo “reticular”) e correlaciona-se histologicamente com o espessamento dos septos inter e intralobulares. Este padrão não é específico das doenças fibróticas (pode surgir no edema pulmonar ou na linfangite carcinomatosa, por exemplo), mas geralmente acompanha as outras manifestações imagiológicas de fibrose pulmonar. As bronquiectasias (e bronquiolectasias) de tração traduzem uma dilatação irreversível e irregular das pequenas vias aéreas condicionada por um processo fibrosante circundante. O padrão “em favo de mel” (honeycombing) é considerado o sinal mais específico de fibrose pulmonar em TCAR e carateriza-se por um agrupamento de espaços císticos com diâmetros semelhantes (geralmente na ordem dos 3-10 mm), tipicamente em localização sub-pleural, com paredes bem delimitadas e, na maioria das vezes, partilhadas entre si (Figura 1).

Figura 1:

Padrão “em favo de mel”. Imagem axial de tomografia computorizada de alta resolução de doente com envolvimento pulmonar por artrite reumatoide demonstra um padrão reticular de predomínio periférico com padrão “em favo de mel” subpleural nos segmentos superiores dos lobos inferiores (setas).

Este sinal correlaciona-se histologicamente com fibrose pulmonar “terminal” (independentemente da causa). O padrão “em favo de mel” é um dos sinais fundamentais no algoritmo diagnóstico de pneumonia intersticial usual/ fibrose pulmonar idiopática (UIP/FPI).^3-5 Note-se, contudo, que existe uma variabilidade inter e intraobservador considerável na avaliação destes achados imagiológicos (sobretudo na avaliação do padrão “em favo de mel”⁸), pelo que devem ser utilizados com precaução em relatórios radiológicos, tendo em conta as suas implicações diagnósticas e prognósticas. Faz-se, por último, uma referência ao padrão em “vidro despolido”.

Este padrão define-se como um aumento da opacidade do parênquima pulmonar com preservação das marcas vasculares e brônquicas subjacentes.⁷ Qualquer processo patológico que resulte na diminuição da quantidade de ar intra-alveolar (seja por preenchimento alveolar seja por espessa-mento do interstício pulmonar) traduz-se por opacidades em “vidro despolido” na TCAR. Este sinal acompanha muitas das doenças pulmonares fibrosantes difusas e, quando extenso, é importante no diagnóstico diferencial.³

São várias as doenças do interstício pulmonar que podem cursar com um fenótipo progressivo, destacando-se, pela sua frequência, as pneumonias intersticiais idiopáticas, as doenças autoimunes com envolvimento pulmonar, a pneumonite de hipersensibilidade, a sarcoidose e as doenças ocupacionais ou pneumoconioses²

Segundo a classificação conjunta da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS)⁹, as pneumonias intersticiais idiopáticas que mais frequentemente tomam este curso clínico são a FPI e a pneumonia intersticial não-específica idiopática (iNSIP) - também chamadas de pneumonias intersticiais fibrosantes crónicas. O radiologista tem um papel fundamental no diagnóstico destas entidades em sede de reunião multidisciplinar. A caraterística fundamental da FPI é a presença de um padrão imagiológico ou histológico de UIP.^3-5,9-11 Em TCAR, o padrão de UIP carateriza-se pela presença de um padrão reticular subpleural, de predomínio basal (inferior), com padrão “em favo de mel” e bronquiectasias ou bronquiolectasias de tração (Figura 2).^3-5,12

Figura 2: Padrão de pneumonia intersticial usual típica na fibrose pulmonar idiopática. Imagens de tomografia computorizada de alta resolução demonstram perda de volume, distorção arquitetural e um padrão reticular periférico com bronquiectasias de tração e um extenso padrão “em favo de mel” com gradiente apicobasal.

No contexto clínico apropriado, quando todas estas caraterísticas estão presentes (o chamado padrão de “UIP típica”) e não há sinais imagiológicos sugestivos de um diagnóstico alternativo, diagnóstico de FPI pode ser feito sem recurso a biopsia pulmonar.^4,5 Falamos de um padrão de “UIP provável” quando estamos perante um padrão reticular periférico de predomínio inferior, com bronquiectasias de tração, mas sem padrão “em favo de mel” inequívoco. Nestes casos, o diagnóstico mais provável continua a ser a FPI¹³, embora segundo a guideline conjunta da ATS/ERS seja necessária confirmação histológica nestes doentes.⁵ Por último, o padrão “indeterminado para UIP” foi introduzido apenas em 2018^4,5 e aplica-se quando existe um padrão reticular sem predomínio subpleural ou basal com alguns sinais imagiológicos menos frequentemente observados na FPI (fibrose com algum atingimento broncocêntrico ou opacidades em “vidro despolido” mais extensas do que o habitual, por exemplo). Nestes casos, a probabilidade de um diagnóstico de FPI vir a ser feito em reunião multidisciplinar ronda os 50%.³ Os achados imagiológicos em TCAR mais frequentes na pneumonia intersticial não- específica são as opacidades em “vidro despolido” bilaterais e de predomínio inferior, na maioria das vezes (75% dos casos) com espessamento septal intralobular associado (isto é, com reticulação), bronquiolectasias e bronquiectasias de tração.^9,14,15 O padrão em “favo de mel” pode ocorrer, mas não é uma caraterística desta doença. Quando estas alterações “poupam” o parênquima pulmonar imediatamente sub-pleural (o chamado subpleural sparing), o diagnóstico de padrão pneumonia intersticial não-específica (NSIP) pode ser feito com mais confiança.¹⁴ Histologicamente, estas alterações traduzem a presença de inflamação e fibrose intersticial, com preservação da arquitetura pulmonar e com distribuição homogénea no tempo e no espaço^2,9,15 (ao contrário da heterogeneidade temporal e espacial típica da UIP).

É preciso realçar, contudo, que quer o padrão UIP quer o padrão NSIP são padrões radiológicos e histológicos (e não doenças), podendo ser encontrados em muitos outros contextos clínicos (na pneumonite de hipersensibilidade fibrótica, no envolvimento pulmonar por conectivites, na asbestose ou na toxicidade farmacológica pulmonar, por exemplo). Esta afirmação é particularmente importante para o padrão NSIP, sendo muito mais frequentemente encontrado no contexto de uma doença de base (sendo o caso paradigmático as doenças do tecido conjuntivo) do que na forma idiopática¹⁶ (Figura 3).

Figura 3:

Pneumonia intersticial não-específica na esclerose sistémica. Padrão de opacificação em vidro despolido com reticulação intralobular associada e bronquiectasias de tração (setas), com predomínio inferior e distribuição relativamente homogénea. Nota-se ainda dilatação esofágica, habitual neste contexto (*).

As doenças do tecido conjuntivo (DTC) são um grupo heterogéneo de doenças inflamatórias sistémicas caraterizadas pela presença de autoanticorpos e lesão de órgão-alvo, sendo o pulmão um dos órgãos frequentemente envolvidos.^{2,17 Todos os componentes do tórax, nomeadamente as vias áereas, o interstício, a vasculatura pulmonar, a pleura e o pericárdio podem ser afetados nestas doenças.17-19 As DTC que mais frequentemente cursam com doença pulmonar difusa são a artrite reumatoide, a esclerose sistémica, o síndrome de Sjögren, as miosites (dermatomiosite/polimiosite), a doença mista do tecido conjuntivo e o lúpus eritematoso sistémico. Os padrões de envolvimento pulmonar pelas conectivites são histologicamente e radiologicamente semelhantes às suas equivalentes idiopáticas (padrão de UIP, NSIP, pneumonia organizativa, pneumonia intersticial linfocítica, bronquiolite obliterante, entre outras) e a sua frequência varia de acordo com a DTC subjacente19 (Tabela 1).}

Tabela 2. Padrões de atingimento intersticial nas doenças do tecido conjuntivo

AR: artrite reumatoide; ES: esclerose sistémica; PM/DM: polimiosite/dermatomiosite; LES: lúpus eritematoso sistémico; NSIP: pneumonia intersticial não-específica; UIP: pneumonia intersticial usual; OP: pneumonia organizativa; LIP: pneumonia intersticial linfocítica. Adaptado de Ahuja J, et al. 2016.¹⁹

Regra geral, o padrão de NSIP é o mais frequentemente encontrado, exceto na artrite reumatoide onde o padrão de atingimento intersticial mais frequente é o padrão UIP.^{11,19 A coexistência de padrões (NSIP e pneumonia organizativa no contexto de uma miosite inflamatória, por exemplo) e o atingimento de vários compartimentos em simultâneo (coexistência de doença pulmonar intersticial com sinais de hipertensão pulmonar e derrame pleural/pleurite) é também uma caraterística do envolvimento pulmonar por conectivites. O radiologista deve também estar atento aos sinais extrapulmonares que possam ajudar no diagnóstico, nomeadamente: dilatação esofágica difusa, comum na esclerose sistémica; erosões das extremidades das clavículas na artrite reumatoide; calcificações dos tecidos moles na dermatomiosite; ou espessamento pleural e pericárdico (com ou sem derrame associado) no lúpus eritematoso sistémico.}

A pneumonite de hipersensibilidade (PH) é uma doença complexa causada pela exposição continuada a um antigénio (mais comummente aviário, mas também microbiano ou químico), sendo a terceira causa mais frequente de doença pulmonar difusa (após a FPI e o envolvimento pulmonar pelas DTC).^2,20 Os achados imagiológicos associados à pneumonite de hipersensibilidade refletem, na generalidade, a etiopatogenia da doença e traduzem-se por sinais de obstrução das pequenas vias aéreas (micronódulos centrilobulares, padrão de atenuação em mosaico ou air-trapping nos cortes obtidos em expiração) associadas a opacidades em “vidro despolido” (representando um processo inflamatório ou “infiltrativo”) com ou sem sinais de fibrose pulmonar. A recente guideline conjunta da American Thoracic Society/ Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association (ATS/ JRS/ALAT)⁶ para o diagnóstico de pneumonite de hipersensibilidade veio reclassificar esta doença nas categorias de PH não-fibrótica e PH fibrótica (por oposição à anterior classificação em PH aguda, subaguda e crónica). A este respeito, a coexistência de fibrose pulmonar e de sinais de obstrução bronquiolar é altamente sugestiva de PH fibrótica (Figura 4).

Figura 4:

Pneumonite de hipersensibilidade fibrótica. Opacidades reticulares irregulares com atingimento periférico e central (broncocêntrico), opacidades “em vidro despolido” e áreas lobulares de menor atenuação (setas) traduzindo obstrução das pequenas vias aéreas.

Os achados fibróticos na PH traduzem-se, na maioria das vezes, por um padrão reticular irregular com distorção arquitetural de distribuição difusa quer no plano axial quer no plano craniocaudal.^6,20 A broncocentricidade dos achados fibróticos é também uma caraterística desta doença. A presença de bronquiectasias de tração ou de padrão “em favo de mel” é frequente, mas geralmente não constitui o padrão dominante. Um sinal imagiológico tido como específico de PH fibrótica é o “padrão das três densidades” (previamente chamado de padrão headcheese). Este sinal retrata a presença simultânea de três densidades pulmonares diferentes, coexistindo: (a) opacidades em vidro despolido (representando um processo inflamatório ou “infiltrativo”) e um padrão de atenuação em mosaico, constituído por (b) pulmão “normal” (de densidade intermédia), e (c) áreas lobulares de retenção aérea (de baixa densidade), traduzindo o processo obstrutivo das pequenas vias aéreas.⁶ Por último, salienta-se que, em alguns casos, a apresentação imagiológica pode ser virtualmente indistinguível da fibrose pulmonar idiopática (padrão de “UIP típica” ou “UIP provável”), da NSIP idiopática ou de uma DTC com atingimento pulmonar.

Apesar de não existir, à data, uma definição universalmente aceite de “progressão” de doença pulmonar fibrosante (as definições existentes provêm dos critérios utilizados nos ensaios clínicos de terapêutica antifibrótica), é regra, na prática clínica atual, uma avaliação clínica, funcional e imagiológica seriada destes doentes.^1,21 Na maioria dos casos, a avaliação seriada através da TCAR demonstra progressão das áreas de fibrose (reticulação e padrão “em favo de mel”) ao longo do tempo. Contudo, atendendo à grande variabilidade fenotípica deste grupo de doenças, não é infrequente existir progressão funcional com estabilidade imagiológica (e vice-versa). O papel da avaliação seriada através da TCAR na avaliação do prognóstico destes doentes é controverso, sobretudo devido ao facto de a maioria dos estudos nesta área se basearem numa avaliação subjetiva por parte do radiologista.^1,22 A introdução de técnicas automatizadas de quantificação de fibrose pulmonar é uma das áreas em maior desenvolvimento na radiologia torácica nos dias de hoje. Para além da avaliação da progressão da doença, a imagem é também importante no rastreio de comorbilidades associadas às doenças fibrosantes, nomeadamente o desenvolvimento de exacerbações agudas ou de neoplasias pulmonares.

Fibrose progressiva é uma característica importante de muitas doenças intersticiais e condiciona a morbilidade e a mortalidade. Apesar de muitas das doenças que se apresentam com fibrose progressiva terem aspetos clínicos, imagiológicos e patológicos distintos, tem também sobreposição de muitas características que são semelhantes à clássica doença intersticial pulmonar com fenótipo fibrosante, a Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI).

Pneumonite de hipersensibilidade - é uma doença imunológica que se manifesta como doença intersticial pulmonar em indivíduos suscetíveis, quando expostos a um antígeno identificado ou não.³ Tem aspetos morfológicos que podem ser sobreponíveis a outras pneumonias intersticiais. A pneumonite de hipersensibilidade fibrótica difere da não fibrótica porque para além da pneumonia intersticial crónica e/ou bronquiolite é complicada de fibrose. A pneumonite de hipersensibilidade fibrótica típica caracteriza-se por:
1 - pneumonia intersticial celular centrada nas vias aéreas, assumindo por vezes um padrão de NSIP celular e com predomínio de linfócitos.
2 - bronquiolite celular com predomínio de linfócitos (linfócitos>plasmócitos), macrófagos xantelasmizados nas vias aéreas terminais e pneumonia organizativa.
3 - granulomas epitelioides malformados não necrosantes.
4 - pneumonia fibrosante com distorção arquitetural, focos fibroblásticos e favo de mel sub-pleural; fibrose centrada nas vias aéreas com metaplasia peri-bronquiolar (Figura 2).

Figura 2: Criobiopsia pulmonar transbrônquica HE 200x- Pneumonite de Hipersensibilidade - fibrose centolobular com metaplasia peribronquiolar.

Pneumonia intersticial não específica - histologicamente, a pneumonia intersticial não específica caracteriza-se por preservar a arquitetura do pulmão e envolver de forma uniforme o interstício.² Observa-se infiltrado inflamatório intersticial mononuclear quase sempre associado a fibrose (Figura 3).

Figura 3: Criobiópsia pulmonar transbrônquica HE 200x - NSIP fibrose homogéneo do interstício pulmonar.

Pneumonia intersticial associada a doenças do colagénio - pneumonia intersticial ocorre em aproximadamente 15% dos doentes com doença do colagénio, com maior incidência em algumas patologias como esclerose sistémica e artrite reumatoide.²
O padrão mais frequente de fibrose é de NSIP, mas um padrão de UIP também pode ocorrer, particularmente na artrite reumatoide, sendo que, neste caso, o diagnóstico diferencial com FPI tem que ser feito. Alguns aspetos morfológicos, como um infiltrado inflamatório intersticial com predomínio de plasmócitos, pleurite e coexistência de mais do que um padrão na biópsia, favorecem envolvimento por doença do colagénio, bem como a presença de bronquiolite folicular com centros germinativos. Por outro lado, nestes casos existem geralmente menos focos fibroblásticos do que na FPI (Figura 4).

Figura 4: Criobiópsia pulmonar transbrônquica HE 100X: pleura com marcadas alterações reativas do mesotélio, fibrose e envolvimento por infiltrado inflamatório crónico com constituição de folículos linfoides, alguns com centro germinativo; parênquima pulmonar representado com espessamento homogéneo dos septos alveolares (NSIP fibrosante?).

No entanto, estas alterações podem ser discretas e têm que ser cuidadosamente avaliadas pelo patologista. O diagnóstico final é feito com base na integração dos aspetos histológicos com os fatores clínicos e imagiológicos.

Fibrose inclassificável - uma doença intersticial define-se como inclassificável quando os aspetos clínicos, imagiológicos ou histopatológicos são inadequados ou conflituosos entre si. Aproximadamente 10% das pneumonias intersticiais são inclassificáveis.⁵

Sarcoidose - é uma doença inflamatória rara, sistémica e de etiologia desconhecida. Resulta de uma resposta imunológica crónica a um antigénio desconhecido, em indivíduos geneticamente suscetíveis. Cerca de 90% dos doentes têm envolvimento pulmonar e cerca de 20% destes desenvolve fibrose (estádio IV).² Caracteriza-se pela presença de granulomas epitelioides, bem formados e não necrosantes e, no estádio IV, fibrose que afeta predominantemente os segmentos posteriores dos lobos superiores e é centrada predominantemente nos eixos broncovasculares (Figura 5).

Figura 5: Criobiópsia pulmonar transbrônquica. HE 200x. Granulomas epitelioides bem formados, não necrosantes.

Doenças intersticiais relacionadas com exposição ocupacional - são causadas pela inalação e retenção no pulmão de várias partículas. As mais comuns são a abestose, causada pela inalação das fibras de asbestos e silicose relacionada com inalação de sílica.² Na silicose simples observam- se pequenos nódulos de colagénio hialinizado, que ocorrem sobretudo nos lobos superiores. Nos casos avançados de silicose complicada, há confluência de nódulos, resultando em grandes massas com o desenvolvimento de fibrose progressiva predominantemente nos lobos superiores (Figura 6).

Figura 6: Criobiópsia pulmonar transbrônquica HE 200x - nódulo silicótico.

O processo chave que está na patogénese da fibrose pulmonar ocorre na FPI (neste caso, possivelmente como consequência da exposição ao tabaco, microaspiração ou exposição a tóxicos) e ocorre de forma semelhante nas outras doenças fibrosante específicas. Uma agressão pulmonar repetida, ambiental, genética, epigenética e/ou microbiológica, desencadeia uma cascata de eventos (dano epitelial/endotelial, alterações vasculares, disfunção imunológica) que condicionam uma reparação anormal. Ocorre uma resposta fibrótica patogénica na qual os fibroblastos se diferenciam em miofibroblastos, há acúmulo de matriz extracelular e fibrose progressiva.

O padrão UIP é considerado um padrão associado a mau prognóstico. Nos últimos anos, muita literatura se tem referido a aspetos histológicos que podem ser marcadores de mau prognóstico e influenciar a sobrevida dos doentes com diferentes doenças fibrosantes pulmonares.⁴ Muita dessa literatura foca-se na importância dos focos fibroblásticos como manifestação de agressão pulmonar ativa. Em particular na FPI, a quantidade de focos fibroblasticos pode estar relacionada com o declínio da função respiratória e mortalidade. Os focos fibroblásticos correspondem a áreas de matriz mixoide com agregados de miofibroblastos ativos, produtores de colagénio (Figura 7) e integram os aspetos morfológicos típicos da FPI.

Figura 7: Biópsia cirúrgica HE 400X - Foco fibroblástico.

No entanto, podem estar presentes em outras pneumonias fibrosantes, nomeadamente pneumonia intersticial não específica e pneumonite de hipersensibilidade, embora sejam geralmente menos numerosos.
Estudos recentes demonstraram que a quantidade de focos fibroblásticos presentes na biópsia está relacionada com a gravidade das bronquiectasias de tração identificadas na TCAR.⁴ Este aspeto pode explicar a evidência crescente de que a severidade das bronquiectasias de tração é um fator prognóstico importante nas doenças fibrosantes do pulmão.

A exacerbação aguda é uma complicação devastadora na FPI. Apesar de não haver uma definição precisa de exacerbação aguda nas outras pneumonias intersticiais que não FPI, esta complicação pode ocorrer, é igualmente muito grave e com uma apresentação clínica semelhante. Uma vez que a função pulmonar se deteriora de forma irreversível após uma exacerbação aguda, este evento pode ser considerado como um indicador de fibrose progressiva.⁷

Os biomarcadores têm um papel promissor facilitando o diagnóstico precoce das doenças intersticiais, nomeadamente das que condicionam fibrose progressiva.

Algumas variantes genéticas que aumentam a suscetibilidade da FPI foram relacionadas com a fibrose progressiva noutras doenças intersticiais.⁸

MUC5B codifica uma proteína relacionada com a produção de muco nas vias aéreas. Polimorfismos deste gene, bem conhecidos como fator de risco genético para a FPI, estão também presentes em doentes com doença do interstício relacionada com a artrite reumatoide e na pneumonite de hipersensibilidade.⁸

Mutações nos genes TERT e TERC resultam em encurtamento dos telómeros e aumentam o risco de mortalidade na FPI. As mesmas alterações foram encontradas em doentes com pneumonias intersticiais associadas à artrite reumatoide.⁸

Encurtamento dos telómeros e polimorfismos de MUC5B foram associados a uma diminuição da sobrevida em doentes com pneumonite de hipersensibilidade fibrosante.⁸

Durante décadas, as bases da fisiopatologia da FPI permaneceram largamente desconhecidas. A FPI resulta de um processo de cicatrização aberrante, que abrange o interstício pulmonar e os espaços alveolares, envolvendo uma interação complexa entre fatores externos (ambientais/ocupacionais; tabagismo; infeções; refluxo gastroesofágico; mecanismos de tração física na periferia do pulmão) e do próprio hospedeiro (predisposição genética).

A componente genética da FPI tem sido espelhada em várias linhas de investigação, estando descritas associações de variantes genéticas, raras e comuns, nas formas esporádicas (FPI) e familiares de fibrose pulmonar (FPF). As variantes genéticas raras (frequência de alelo minor < 1%) incluem mutações em genes relacionados com a estabilidade alveolar (SFTPC, SFT-PA1, SFTPA2, ABCA3 e NAF1), bem como em cinco genes ligados à biologia dos telómeros (TERT, TERC, DKC1, TINF2, RTEL1 e PARN). Dentro das variantes comuns (frequência de alelo minor > 5%), salienta-se o polimorfismo (rs35705950) na região promotora do gene da mucina 5B (MUC5B), o qual está fortemente associado ao risco de desenvolver FPI (30%) e FPF.³

Perante um estímulo lesivo persistente e crónico para o epitélio alveolar, em indivíduos suscetíveis, é desencadeado um processo de ativação fibroblástica epitélio-dependente, que se traduz na formação de focos de fibroblastos/miofibroblastos e na acumulação exagerada de matriz extracelular no parênquima pulmonar, conducente à gradual e irreversível distorção da arquitetura pulmonar.⁴

Apesar da preponderância do processo fibrogénico na patogénese da FPI, são descritos alguns componentes inflamatórios relevantes, nomeadamente a nível da resposta imune inata (por exemplo, CCL18 produzida por macrófagos M2; toll-like receptors - TLRS: TLR4; TLRA9; TLR3) e adquirida (linfócitos T e B).⁵ Por outro lado, existe uma evidência crescente sobre o papel do stress oxidativo no desenvolvimento e progressão de FPI. Sob estímulos contínuos, espécies reativas de oxigénio (reactive oxygen species [ROS]), como H₂O₂, radical superóxido e o radical hidroxilo, derivados das NADPH oxidases (NOX) e de mitocôndrias disfuncionais, são excessivamente produzidos, o que ativa as vias de transdução e causa a morte celular e a proliferação de fibroblastos.

Clinicamente, a FPI carateriza-se pelo desenvolvimento insidioso e progressivo de dispneia de esforço e/ou tosse, presença de crepitações inspiratórias bibasais na auscultação pulmonar e frequentemente hipocratismo digital. De salientar, a ausência de sintomas e sinais sugestivos de doença sistémica, nomeadamente de patologia autoimune, bem como exposição ambiental significativa ou toxicidade farmacológica. A exacerbação aguda da FPI, raramente, constitui a manifestação inicial da doença. Os doentes são maioritariamente do género masculino, com idade superior a 60 anos, e apresentam geralmente fatores de risco, como tabagismo, história familiar, ou refluxo gastroesofágico.

A tomografia computorizada com cortes de alta resolução (TCAR) é o método de diagnóstico central, cujo resultado define quatro categorias: padrão pneumonia intersticial usual (UIP); padrão UIP provável; indeterminado para UIP; e diagnóstico alternativo (Figura 1). ⁶ Num contexto clínico adequado, o padrão imagiológico de UIP “definitiva”, é patognomónico de FPI, com uma especificidade de 94-100%.⁷ Este padrão cursa com reticulação, bronquiectasias de tração e favo de mel de predomínio bibasal e subpleural, frequentemente num gradiente apicocaudal, na ausência de outros achados que possam sugerir um diagnóstico não-FPI, como áreas em mosaico, vidro despolido ou micronodulação.⁶ De salientar alguns achados radiológicos particulares: localização assimétrica (25%); ossificações nodulares (29%); associação com enfisema ou fibroelastose pleuropulmonar. Um padrão de UIP provável apresenta as mesmas alterações, exceto que não há evidência de favo de mel. Contudo, também num contexto clínico apropriado, este padrão assume relevância diagnóstica, correspondendo a cerca de 80% casos de UIP histológica. Por outro lado, só 30% dos casos de padrão indeterminado para UIP apresentam confirmação histológica de UIP.

Figura 1: Algoritmo diagnóstico para FPI. (a) Reticulação com predomínio subpleural e basal, de distribuição habitualmente heterogénea; alterações em favo de mel ± bonquiectasias de tração periféricas (b) Reticulação com predomínio subpleural e basal, de distribuição habitualmente heterogénea e com bonquiectasias de tração periféricas (sem favo de mel); pode ter discretas áreas de densidade de vidro despolido. (c) Reticulação subtil, sem óbvias caraterísticas de fibrose, ou áreas limitadas subpleurais/basais de opacificação em vidro despolido, que não sugere nenhuma etiologia específica, e que levanta a suspeita de UIP inicial.(d) Alterações sugestivas de outra etiologia: presença de cistos, marcada atenuação em mosaico, opacificação em vidro despolido dominante, consolidação, micronódulos dispersos, ou centrilobulares; distribuição predominante peribroncovascular, perilinfática, do andar superior ou médio do pulmão; presença de alterações pleurais (placas, espessamento, derrame), esófago dilatado, erosões claviculares distais, adenopatias relevantes. (e) Fibrose densa subpleural e parasseptal, com distorção da arquitetura pulmonar, alternando com áreas de pulmão não-afetado; presença de focos fibroblásticos e favo de mel.

Perante a necessidade de confirmação histológica do diagnóstico de FPI, e após a avaliação da relação risco/benefício, a biopsia pulmonar cirúrgica continua a ser o método mais consensual. ⁶ Este procedimento deverá ser efetuado, preferencialmente, por videotoracoscopia e com obtenção de múltiplas amostras referentes a dois ou mais lobos pulmonares, dada a possibilidade de coexistência de padrões histológicos distintos com implicações terapêuticas e prognósticas diferentes (por exemplo, UIP e pneumonia intersticial nãoespecífica [NSIP] fibrótica). A criobiopsia pulmonar transbrônquica é uma técnica endoscópica recente que permite a obtenção de amostras de tecido pulmonar de maior dimensão e qualidade do que a biopsia transbrônquica convencional.⁸ A sua acuidade diagnóstica é muito satisfatória, nomeadamente para os padrões de UIP e NSIP.

O padrão histológico de UIP, patognomónico de FPI, carateriza-se pela distorção da arquitetura do parênquima pulmonar, com fibrose colagenosa de predomínio subpleural e/ou parasseptal, favo de mel e focos fibroblásticos, com envolvimento heterogéneo, alternando com áreas de parênquima preservado (Figura 1). À semelhança do que foi descrito no âmbito da radiologia, também são reconhecidas quatro categorias histológicas: padrão UIP; UIP provável; indeterminado para UIP e diagnóstico alternativo.⁶

A integração dos dados clínicos, radiológicos e histológicos deverá ocorrer numa base multidisciplinar, com participação ativa de várias especialidades, incluindo a pneumologia, radiologia e anatomia patológica. O algoritmo proposto para o diagnóstico de FPI inicia-se pela avaliação do enquadramento clínico, seguida da realização de TCAR, cujos padrões de UIP e UIP provável, podem ser definitivamente diagnósticos em contexto clínico adequado, como já mencionado. Nas outras situações preconiza-se a confirmação histológica de FPI (Figura 1).

Em termos laboratoriais, a exclusão de outras etiologias faz-se pela realização de estudo sérico autoimune, particularmente com doseamento de anticorpos antinucleares, antipeptídeos citrulinados cíclicos e fator reumatoide, bem como pela realização de estudo celular de lavado broncoalveolar (LBA). Carateristicamente, o LBA na FPI revela uma neutrofilia, associada frequentemente com eosinofilia, podendo ocorrer uma linfocitose ligeira a moderada (7,2 e 26,7%).⁶ O consenso sobre diagnóstico FPI sugere a realização de estudo celular de LBA em situações de padrão imagiológico de UIP provável, UIP indeterminado ou diagnóstico alternativo.⁶ Por outro lado, continua a não estar recomendado o doseamento de biomarcadores séricos para distinguir FPI de outras doenças.

Invariavelmente, poderão ocorrer situações, em que apesar de uma extensa investigação e discussão multidisciplinar, não será possível obter um diagnóstico final. Nestes casos, recomenda-se assumir um diagnóstico provisório, e seguir atentamente o comportamento da doença ou resposta ao tratamento administrado, podendo rever-se o diagnóstico no caso de aparecimento de novos dados.

Foi apenas em 2014 que dois importantes ensaios, ASCEND para a pirfenidona⁹, e INPULSIS-1/-2 para o nintedanib¹⁰, conduziram à aprovação dos primeiros fármacos antifibróticos. A pirfenidona diminui a proliferação fibroblástica e a deposição de colagénio, contudo os seus alvos específicos não estão completamente esclarecidos. O nintedanib é uma pequena molécula inibidora da tirosina-cinase, incluindo os PDGFR α e β, FGFR 1-3 e o VEGFR 1-3, exercendo assim uma abrangente atividade antifibrótica e anti-inflamatória. Ambos antifibróticos reduzem em cerca de metade a taxa de declínio anual da capacidade vital forçada (FVC), face a placebo. Os estudos subsequentes RECAP e PASSPORT reforçaram a segurança e eficácia do tratamento com pirfenidona¹¹, e o INPULSIS-ON com o uso prolongado do nintedanib.¹² Atendendo ao caráter progressivo, e risco da ocorrência de exacerbação aguda, recomenda-se o início precoce do tratamento antifibrótico.^13-15 Idêntico benefício do tratamento foi demonstrado em análise post hoc de subgrupos de doentes com FVC preservada nos ensaios ASCEND e CAPACITY (pirfenidona)¹⁶ e INPULSIS.¹⁷ Para doentes com doença mais avançada (FVC < 50% previsto e/ou DL _COCO < 35% prev.), existem apenas estudos observacionais que sugerem uma desaceleração da FPI numa magnitude semelhante aos casos de doença menos avançada.^18-21

O papel da N-acetilcisteína (NAC) no tratamento da FPI continua a ser alvo de debate. A NAC tem propriedades antioxidantes e antifibróticas, porém a sua utilização em ensaios clínicos aleatorizados controlados, quer por via oral^22,23 quer inalada²⁴, não demonstrou um benefício clínico adicional. Contudo, numa análise post hoc do ensaio PANTHER-IPF verificou-se que os doentes portadores do genótipo TT de um polimorfismo do gene TOLLIP (rs3750920) respondem ao tratamento com NAC oral, com redução do risco de eventos adversos (morte, transplante, hospitalização ou declínio de 10% da FVC)²⁵, enquanto doentes com genótipo CC apresentaram agravamento do prognóstico.

Apesar de extremamente prevalente, o tratamento do refluxo gastroesofágico com antiácidos não tem eficácia consistente na prevenção de progressão da FPI, e em casos de doença mais avançada pode aumentar o risco de infeção respiratória.²⁶ Não obstante, os melhores resultados em estudos pré-clínicos e observacionais prospetivos foram obtidos com inibidores de bomba de protões, e não com antagonistas dos recetores H2.²⁷ Em doentes transplantados, o tratamento do refluxo associou-se com melhores resultados, possivelmente pela redução do risco da síndrome de bronquiolite obliterante.²⁷

Com a progressão da FPI, as tarefas quotidianas tornam-se mais difíceis de executar, ocorrendo dessaturação de oxigénio durante o exercício, que frequentemente evoluem para hipoxemia em repouso. Está recomendado que doentes com insuficiência respiratória em repouso recebam oxigenoterapia de longa duração, embora não existam indicações específicas para a FPI. Os critérios para a instituição de oxigenoterapia mais comummente usados são adaptados da indicação na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC): pressão parcial de oxigénio (PaO2) < 55 mmHg, ou PaO2 entre 55- 60 mmHg, quando associada a cor pulmonale, hipertensão pulmonar, ou poliglobulia (hematócrito > 55%). De forma similar, é habitual recomendar-se suplementação de oxigénio no exercício (oxigenoterapia de deambulação) quando doente apresenta SpO2 < 88% durante a prova de marcha de seis minutos (PM6M). Contudo, ao contrário da DPOC, não existe evidência consistente sobre os benefícios da oxigenoterapia na FPI, nomeadamente na redução da mortalidade.²⁸ O ensaio AmbOx avaliou os efeitos da utilização de oxigénio de deambulação em doentes normoxémicos em repouso, mas com hipóxia no exercício, tendo demonstrado uma potencial melhoria dos sintomas e da qualidade de vida.²⁹ Outros estudos mostraram aumento na capacidade de exercício com o oxigénio suplementar.²⁸

A terapia de oxigénio de alto fluxo tem ganho crescente importância na hipoxemia refratária. Num estudo retrospetivo, a terapia de oxigénio de alto fluxo associou-se a sobrevida equivalente à observada em doentes sob ventilação não-invasiva (VNI) com insuficiência respiratória hipoxémica terminal, mas com melhor tolerância, com redução no trabalho respiratório, enquanto permitiu manter a capacidade de ingestão oral e de discurso nos últimos tempos de vida.³⁰ Num estudo, doentes com DPI rapidamente progressiva que iniciaram precocemente VNI mostraram uma tendência para maior sobrevida.³¹

Contudo, mesmo em situações de dispneia intensa, a utilização de máscara facial e os picos de pressão positiva aplicados num pulmão pouco complacente para produzir um volume corrente adequado são habitualmente pouco tolerados pelo doente, pelo que o benefício da VNI no alívio sintomático de doentes com FPI não é consensual e geralmente não é recomendado.

A reabilitação respiratória tem o potencial de atenuar a dispneia e a ansiedade de doentes com fibrose pulmonar, melhora a tolerância ao exercício e os resultados dos testes de qualidade de vida.³² Numa análise recente a cinco ensaios aleatorizados controlados, verificou-se uma melhoria média de 16- 81 metros da distância percorrida na PM6M.³³ Os programas de reabilitação usam os mesmos princípios aplicados em doentes com DPOC. As sessões incluem uma componente de treino de resistência em bicicleta estática ou marcha em passadeira, exercício de resistência dos membros superiores e de força funcional dos membros inferiores. O exercício deve ser monitorizado por um técnico especializado, garantindo o cumprimento do protocolo, e fornecido oxigénio suplementar se necessário durante o treino para obter saturações de oxigénio ≥ 85%. O programa pode ser complementado com exercícios nãosupervisionados no domicílio, de modo a que o doente cumpra cinco sessões de exercício por semana. O programa pode ser aplicado em qualquer fase da doença, e em doentes aguardando transplante pulmonar.

Apesar da controversa indicação do tratamento com antiácidos nos doentes com FPI, o ensaio de fase II WRAP-IPF demonstrou que a fundoplicatura laparoscópica em doentes com refluxo gastroesofágico anormal é segura e reduziu o declínio da FVC e a mortalidade.³⁴

A referenciação precoce para uma consulta especializada de transplante é recomendada para permitir um processo de avaliação estruturado, com otimização de comorbilidades e educação do doente previamente à inclusão em lista ativa. A FPI é uma das principais indicações para transplante pulmonar.³⁵ Apesar do benefício comprovado com a terapêutica antifibrótica, os critérios de referenciação para transplante³⁶ continuam a incluir a evidência histológica ou imagiológica de UIP, com função respiratória alterada (FVC < 80% prev. e/ou DL_CO < 40% prev.), causando limitação funcional ou dispneia, necessidade de oxigenoterapia em repouso ou de deambulação. Devem ser incluídos em lista de espera para transplante os doentes que evidenciem uma queda ≥ 10% da FVC ou de ≥ 15% da DL_CO em seis meses; dessaturação na oximetria de pulso abaixo dos 88%, ou distância percorrida < 250 m, ou declínio > 50 m em seis meses na distância percorrida na PM6M; presença de hipertensão pulmonar; internamento por agravamento dos sintomas respiratórios, pneumotórax ou exacerbação aguda. Não existem contraindicações específicas para doentes com FPI serem transplantados, aplicando-se as diretrizes internacionais de âmbito geral.

A exacerbação aguda (EA) é definida como uma deterioração aguda (< 1 mês de duração) clinicamente significativa, de causa não-identificável, cujo diagnóstico é feito com base em cinco critérios:

1. Diagnóstico prévio ou concorrente de FPI;
2. Desenvolvimento ou aparecimento inexplicável de dispneia nos últimos 30 dias;
3. Evidência de alterações (novas) bilaterais em “vidro despolido” e/ou de consolidação sobrepostas ao padrão de UIP em tomografia computorizada de alta resolução (TCAR) torácica;
4. Ausência de evidência de infeção pulmonar, mediante o aspirado endotraqueal ou LBA, e
5. Exclusão de causas alternativas.

Em alguns doentes, a EA pode ser a apresentação inicial da FPI, mas em geral ocorre com uma incidência variável entre 5 a 14% por ano após o diagnóstico, com maior frequência em casos de doença mais avançada.¹ É um evento associado a mau prognóstico, com uma sobrevida mediana de cerca de três meses.³² Não há tratamento comprovadamente eficaz que altere significativamente estes resultados clínicos. A maioria dos doentes é tratada empiricamente com corticosteroides, que pode envolver pulsos de metilprednisolona intravenosa, seguidos de prednisolona via oral com desmame progressivo de acordo com evolução clínica. Dado o potencial papel dos microrganismos na precipitação de uma EA, e a sobreposição das caraterísticas clínicas com uma infeção respiratória, é habitual associar um curso de antibioterapia empírica. Outros tratamentos propostos incluem a trombomodulina recombinante humana solúvel, a hemoperfusão com polimixina B, plasmaferese, rituximab e imunoglobulina intravenosa, contudo a evidência destes tratamentos é ainda relativamente escassa.

A FPI tem um caráter cronicamente progressivo, havendo formas de evolução relativamente lenta e gradual, enquanto outras apresentam deterioração acelerada, por vezes pontuadas por episódios de exacerbação aguda. A sua evolução habitualmente culmina em insuficiência respiratória e morte num prazo médio de três a cinco anos após o diagnóstico.¹ O início dos sintomas pode preceder entre um e quatro anos (mediana 2,2 anos) antes do diagnóstico, e o acesso mais tardio a um centro especializado associouse a uma taxa de mortalidade mais elevada.³⁷ Os doentes rapidamente progressores são predominantemente homens, com cargas tabágicas mais elevadas e portadores de várias comorbilidades. Vários autores propuseram sistemas de estratificação de risco. Um dos mais usados é o índice GAP (gender, age, physiology), já validado em diferentes populações³⁸ , que foi desenvolvido para estimar a mortalidade de doentes com FPI com recurso a quatro variáveis: género, idade, FVC e DL_CO. Este sistema de pontuação define três estádios de gravidade (estádio I, II e III), que no estudo original se associaram a um risco de mortalidade ao primeiro ano após o diagnóstico de 6, 16 e 39%, respetivamente.³⁹ A evolução longitudinal da função respiratória fornece informação de prognóstico mais robusta do que a avaliação basal. O declínio da FVC > 10%, da DL_CO > 15%, ou da distância percorrida na PM6M > 50 m em 6-12 meses, associam-se a maior mortalidade e são critérios usados na referenciação ao transplante pulmonar.^1,36

As comorbilidades têm um impacto significativo na qualidade de vida e sobrevida dos doentes com FPI. A importância de tratar o refluxo gastroesofágico sintomático já foi discutida acima. A hipertensão pulmonar (HTP) é outra complicação frequente em doentes com FPI avançada e associada a mau prognóstico, porém sem tratamento eficaz disponível neste contexto. Em algumas situações, a síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) concorre para o desenvolvimento de HTP, e contribui independentemente para a deterioração clínica mais acelerada.⁴⁰

Cerca de um terço dos doentes com FPI apresentam enfisema combinado, que geralmente se carateriza por volumes pulmonares (capacidade pulmonar total [TLC], FVC) relativamente preservados e um défice de difusão alvéolocapilar (DL_CO) desproporcionalmente baixo. A incidência de hipertensão pulmonar e de cancro é habitualmente superior neste grupo de doentes. De facto, a FPI é um fator de risco independente para o cancro do pulmão, o que representa uma dificuldade adicional pelo aumento do risco de exacerbação aguda associado ao tratamento oncológico, bem como pela limitação na ressecção cirúrgica em doentes com má função respiratória. Os dados sugerem que a terapêutica antifibrótica reduz a ocorrência de exacerbação de FPI em doentes com cancro submetidos a ressecção pulmonar⁴¹, e que os seus efeitos antiproliferativos podem atuar sinergicamente com a quimioterapia.

Uma interação complexa entre fatores genéticos, ambientais e outras caraterísticas do hospedeiro está na base do desenvolvimento e progressão de PH. Esta complexidade poderá explicar a razão pela qual, apesar da distribuição mundial de antigénios (Ag), apenas alguns indivíduos desenvolvem doença. Na patogenia desta entidade, verifica-se uma reação humoral e celular exagerada, envolvendo a imunidade inata e adquirida. Esta resposta é parcialmente explicada por uma função imunossupressora desadequada por parte das células reguladoras.¹ Além da exposição a um Ag por um indivíduo geneticamente suscetível, parece que um second hit contribui para o desenvolvimento desta entidade. Vírus respiratórios, exposição a pesticidas e poluição (principalmente a presença na atmosfera de partículas em suspensão com diâmetros < 2,5 μm) poderão afetar a clearance de Ag, aumentar a capacidade dos macrófagos em apresentar Ag, aumentar a inflamação das vias aéreas, reduzir a clearance mucociliar e contribuir, assim, como cofatores no desenvolvimento desta entidade. Após inalação, o Ag é fagocitado por células apresentadoras de antigénio (macrófagos, células dendríticas) e acoplado a moléculas das moléculas de complexo de histocompatibilidade (MHC) II. O Ag é então reconhecido pelas células T CD4+, através do recetor da célula T. A diferenciação das células CD4+ no subtipo T helper 1 (Th1) é iniciado através da expressão do fator de transcrição T-bet, e citocinas como fator de necrose tumoral (TNF), interferão γ (IFN-γ) e IL-2. A progressão de sensibilização para PH, em indivíduos geneticamente suscetíveis, requer a acumulação pulmonar de linfócitos T CD4+ Th1, criando um microambiente pró-inflamatório. TNF e IFN-γ promovem a acumulação, ativação e agregação de macrófagos, resultando no desenvolvimento de um processo inflamatório granulomatoso. Por outro lado, a função supressora dos linfócitos T reguladores (Treg) é desadequada, levando a amplificação da resposta inflamatória. Treg expressam fator de transcrição FOXP3, CD25, e CTLA-4 na superfície celular. A redução da expressão de FOXP3 reduz a função supressiva Treg. Alguns estudos sugerem que Treg com expressão reduzida de FoxP3, tornam-se preferencialmente células Th2, mesmo num microambiente que favoreça Th1. O switch das células Th1 para Th2 favorece um fenótipo fibrótico.⁸

Uma resposta humoral dos linfócitos B contra o Ag também ocorre, levando a produção de anticorpos e formação de imunocomplexos (IC) Ag-anticorpo e ocorrendo também a sua ativação em plasmócitos. As citocinas IL-17 e IL-8 também presentes são poderosos quimiotáticos para recrutamento e ativação dos neutrófilos. Estes últimos apresentam recetores para a região constante da IgG, favorecendo ainda mais o seu recrutamento para o local da inflamação e interação com os IC. Esta resposta ocorre preferencialmente na forma não-fibrótica da PH, historicamente referida como a forma aguda e associada habitualmente a exposição intermitente e de alta intensidade ao Ag. Esta fase é mediada preferencialmente pela deposição de IC e com aumento franco de neutrófilos. Estes parecem estar implicados, principalmente numa fase inicial, com a resposta imunológica envolvendo a formação de granulomas. Esta fase poderá ser ainda reversível com a evicção de Ag, com ou sem tratamento com corticoterapia.

Os mecanismos e circunstâncias que conduzem a uma forma irreversível fibrótica da PH são ainda incertos. O risco de PH fibrótica aumenta com a idade, particularmente em indivíduos com mais de 65 anos. Os mecanismos associados ao envelhecimento não estão ainda esclarecidos, mas poderão estar associados ao encurtamento aberrante dos telómeros e a imunossenescência das células T.⁹

Na PH fibrótica, estudos sugerem a ocorrência de um switch da resposta celular Th1 para Th2, bem como apoptose epitelial aumentada e atividade fibroblástica anormal.⁹ Citocinas Th2, como a IL-4 e IL-13, estão associadas ao desenvolvimento de fibrose numa série de doenças crónicas inflamatórias. A inflamação crónica evolui para fibrose após expansão de fibroblastos. Estes diferenciam-se em miofibroblastos, que promovem a acumulação de matriz extracelular e destruição da arquitetura tecidular.

Apesar do risco de PH parecer ser menor nos fumadores, a PH fibrótica é mais frequente em fumadores.¹⁰ Num estudo retrospetivo de avaliação de prognóstico em doentes com PH confirmada histologicamente, doentes com padrão pneumonia intersticial usual (UIP) ou de pneumonia intersticial não-específica (NSIP) fibrótica eram predominantemente fumadores ou ex-fumadores.¹¹

Alguns doentes apresentam também aspetos autoimunes, nomeadamente a presença de autoanticorpos como anticorpo antinucelares, antipeptídeos citrulinados cíclicos, anticorpos anti-DNA topoisomerase I (anti-Scl70), anticorpos contra o antigénio Ro (Anti-SS-A), anticorpos contra o antigénio La (Anti-SS-B) e fator reumatóide, aparentemente associados a um pior prognóstico.¹²

Os agentes incitantes são diversificados e variam de acordo com a região geográfica. A exposição pode ser ocupacional, doméstica ou recreativa. Mais de 200 antigénios foram descritos para a PH e a cada ano novas causas são referidas.¹ Dividem-se em agentes predominantemente orgânicos (bactérias, fungos, proteínas animais ou vegetais e enzimas) e inorgânicos (químicos de baixo peso molecular ou metais) (Tabela 1). ¹³

Em muitos casos, a exposição não é identificada. A latência entre a exposição e o início da doença pode variar de meses a décadas, constituindo um desafio para o clínico detetar o tipo e origem do antigénio, principalmente em casos de exposição desconhecida e em baixa quantidade.

Alguns autores sugerem que um agente incitante poderá fazer parte de uma mistura de microrganismos, proteínas e outras matérias (por exemplo, pó). Uma outra teoria é que determinantes antigénicos (epítopos) comuns poderão resultar em hipersensibilidade a múltiplos agentes incitantes.

Uma revisão recentemente publicada sobre exposições e associação com fenótipos clínicos, identificou os pássaros (32% dos casos de PH em estudos baseados em registos) e o bolor (17% dos casos) como as exposições mais frequentemente reportadas. Os estudos revistos descrevem taxas de nãoidentificação do Ag entre 15 a 24%. Os casos em que não se identificou o Ag, estavam mais vezes associados a um padrão fibrótico.¹⁴

Tabela 1. Causas mais comuns de PH de acordo com o tipo de exposição.

Adaptado de Spagnolo et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015.

Historicamente, a pneumonite de hipersensibilidade era classificada como aguda, subaguda e crónica¹⁵ classificação esta amplamente criticada pelo facto de as suas categorias não serem bem demarcadas, e pela possibilidade de sobreposição destas categorias no mesmo doente. Tendo em conta que a presença imagiológica ou histopatológica de fibrose é o principal determinante prognóstico, a última guideline para o diagnóstico de pneumonite de hipersensibilidade no adulto sugere a categorização em PH fibrótica (puramente fibrótica ou caraterísticas mistas de inflamação e fibrose) ou não-fibrótica (puramente inflamatória).¹

As caraterísticas radiológicas da PH traduzem o estadio histopatológico da doença. Desta forma, a mais recente guideline define as caraterísticas radiológicas atribuíveis a PH fibrótica e não-fibrótica, tendo em conta as alterações radiológicas descritas na literatura para cada subtipo e o impacto prognóstico das mesmas.^1,16-23 Para cada um dos subtipos de PH, são estabelecidos critérios para os achados altamente sugestivos de PH (típico de PH), achados menos frequentemente reportados mas compatíveis com PH (compatível com PH) ou achados não sugestivos nem compatíveis com PH (indeterminado para PH). Estas caraterísticas encontram-se resumidas na tabela 2.

Tabela 2. Caraterísticas radiológicas (TCAR do tórax) do padrão de PH fibrótica.

Caraterísticas radiológicas (TCAR do tórax) do padrão de PH fibrótica.

As caraterísticas histopatológicas típicas de PH não-fibróticas consistem em: bronquiolite crónica celular; infiltrado inflamatório celular intersticial bronquiolocêntrico; granunomas malformados e ausência de caraterísticas histopatológicas que sugiram um diagnóstico alternativo. No entanto, nem sempre todas as caraterísticas estão presentes. Na PH fibrótica, à pneumonia intersticial crónica subjacente acresce um padrão de fibrose, por vezes indistinguível das outras pneumonias intersticiais idiopáticas como a fibrose pulmonar idiopática ou a NSIP. Nestas situações, aspetos como a polarização brônquica das alterações histológicas ou fibrose em ponte podem sugerir um quadro de PH fibrótica.
A combinação das diferentes caraterísticas histológicas observadas, tanto para a PH não-fibrótica como para a PH fibrótica, coloca-nos num cenário histopatológico de PH definitiva, PH provável ou PH indeterminada, de acordo com a tabela 3.

Tabela 3. Critérios histopatológicos para o diagnóstico de PH (exceto Hot-Tub Lung*)

^*Os achados histológicos da hot-tub lung são distintos das formas clássicas de PH fibrótica e não-fibrótica. ^† Os granulomas em PH são mais pequenos, mais laxos e não possuem a fibrose hialina perigranulomatosa, caraterística da sarcoidose. ^‡ A PH fibrótica pode evidenciar as caraterísticas clássicas de PH não-fibrótica (PH celular) em áreas menos fibróticas ou não fibróticas; se presente, esta combinação de achados aponta para o diagnóstico de PH. ^¶ fibrose em ponte estende-se da região subpleural à centriacinar ou liga focos fibróticos centriacinares vizinhos.
PH: pneumonite de hipersensibilidade; PII: Pneumonia intersticial idiopática; NSIP: pneumonia intersticial não-específica; UIP: pneumonia intersticial usual.

A apresentação da PH é muito variável e o seu diagnóstico diferencial relativamente a outras doenças do interstício pulmonar constituiu, em muitas situações, um desafio. Na PH nenhum teste é, por si só, diagnóstico; existem limitações dos meios complementares de diagnóstico disponíveis, bem como da sua precisão. Em muitas situações temos que lidar com a incerteza no seu diagnóstico e iniciar terapêuticas sem o diagnóstico definitivo.^1,24

O diagnóstico poderá ser particularmente complexo quando a exposição ao Ag não é clara. Em estudos prévios foram identificadas caraterísticas que aumentam a probabilidade de diagnóstico de PH. Os aspetos mais consistentemente identificados foram a identificação da exposição a potenciais antigénios e alterações imagiológicas e histológicas típicas.^1,16,25
A linfocitose no lavado bronco alveolar (LBA) também é um achado relevante e as precipitinas séricas poderão também ser úteis.²⁵ Nenhum achado isoladamente é diagnóstico. O diagnóstico de PH necessita da integração de diferentes domínios e deverá ser realizado em contexto de reunião multidisciplinar (RMD). Os critérios de diagnóstico publicados recentemente realçam a importância de três domínios:

a) Identificação de uma exposição (história clínica, com ou sem questionário, presença de IgG séricas especificas para potenciais Ag);
b) Padrão imagiológico, e
c) Linfocitose no LBA/resultados histológicos.¹

Nesse documento definiu-se ainda os critérios radiológicos e histológicos típicos desta entidade, e, da combinação destes diferentes domínios, é determinado o grau de confiança para o diagnóstico desta patologia, categorizado como definitivo, elevado, moderado ou baixo. Os critérios de diagnóstico para abordagem desta patologia foram publicados e aplicam-se aos doentes com PH com padrão não-fibrótico e fibrótico. O principal objetivo é obter um diagnóstico com elevado grau de confiança e com a abordagem menos invasiva. A PH pode ser diagnosticada com elevado grau de confiança se a exposição foi identificada, se o TC for típico e se apresentar linfocitose no LBA. Todas as outras combinações deverão ser discutidas em RMD, por radiologistas, anatomopatologistas e pneumologistas com experiência em DPI e avaliada a necessidade de caraterização histológica. Existem situações em que por recusa, ausência de condições para exames invasivos, ou mesmo por histologia não-diagnóstica, não é possível um diagnóstico definitivo, sendo necessário aceitar um diagnóstico com baixo grau de confiança. Nestes casos, o diagnóstico deverá ser revisto e reavaliado em visitas subsequentes.

A monitorização e orientação terapêutica da PH é variável, por diferentes razões: o diagnóstico de PH é estabelecido, muitas vezes, com baixa confiança, por vezes protelando o reconhecimento da doença e a decisão de tratar; a identificação do antigénio causal muitas vezes não é conseguida; o comportamento clínico da doença é, muitas vezes, imprevisível, com heterogeneidade fenotípica e prognóstico variável; escassez de dados prospetivos e robustos no tratamento da PH.

Assim, a decisão de tratar um doente com PH vai depender da extensão e gravidade da doença, tendo em conta os dados clínicos, funcionais e imagiológicos, basais e longitudinais; presença ou não de fibrose na TCAR do tórax; fatores relacionados com o doente como idade, comorbilidades e preferências; objetivos do tratamento (estabilização vs. paliação); experiência pessoal do médico.²⁴

• Evicção do antigénio: Tendo em conta que a exposição a um determinado antigénio é a causa desta doença, é lógico que a sua evicção é de importância primordial, independentemente do fenótipo apresentado. De facto, o reconhecimento do antigénio causador e a sua evicção é a atitude com mais impacto na redução do risco de desenvolvimento de PH, progressão de doença e exacerbação;^26-29

• PH não-fibrótica: Tendo em consideração as propriedades anti-inflamatórias dos corticoides, faz sentido a sua utilização na PH não-fibrótica. Apesar da evidência limitada, os corticoides são frequentemente utilizados, tendo por base estudos no pulmão do fazendeiro nos quais se verificou melhoria da função pulmonar a curto prazo, não se tendo, no entanto, documentado benefício em termos de prognóstico a longo prazo.^29-31 Um esquema terapêutico frequentemente utilizado consiste em 0,5 mg/kg/dia de prednisolona (ou equivalente) por uma a duas semanas, com desmame gradual até uma dose de manutenção de 10 mg/ dia.¹³ A azatioprina (AZA) ou o micofenolato de mofetil (MMF) têm sido utilizados no sentido de reduzir os efeitos laterais associados à corticoterapia, tratamento de recidivas ou quando a evicção antigénica é impossível;

• PH fibrótica: Corticoterapia e Imunossupressores: Apesar da escassa evidência, os corticoides isolados ou em combinação com AZA ou MMF são o tratamento mais frequente da PH fibrótica. Morisset et al. documentaram, num estudo retrospetivo, melhoria significativa da capacidade de transferência alvéolo-capilar de monóxido de carbono (DL_CO) (mas não da capacidade vital forçada [FVC]) ao fim de um mês de tratamento com AZA ou MMF.³² A presença de linfocitose no LBA parece associar-se a uma resposta favorável à imunossupressão (especialmente a AZA), mas apenas nos primeiros 6-12 meses de tratamento, observando-se posterior declínio da FVC.^29,33 Já a presença de favo de mel no TCAR do tórax, LBA sem linfocitose e telómeros curtos parecem associar-se a má resposta à imunossupressão.^29,34
Ainda dentro dos imunossupressores, existe alguma evidência de que o rituximab pode estabilizar ou melhorar a função pulmonar em alguns pacientes com PH fibrótica, em particular na ausência de padrão UIP ou NSIP.³⁵ Também a leflunomida poderá evitar o declínio da função pulmonar, nos doentes com PH fibrótica com < 20% da extensão de fibrose, no entanto, os efeitos laterais gastrointestinais podem levar à sua descontinuação em até 40% dos doentes.³⁶

Fármacos antifibróticos: Os antifibróticos têm-se tornado uma opção terapêutica atrativa no tratamento da PH fibrótica quando se constata progressão da doença, mesmo com evicção antigénica e terapêutica imunossupressora. A eficácia e a segurança da pirfenidona foram avaliadas no estudo RELIEF, no qual 45% dos doentes tinham PH fibrótica. Este estudo foi encerrado precocemente por baixo recrutamento, limitando a sua análise, no entanto, a adição de pirfenidona à medicação em curso traduziu-se numa redução do declínio da FVC, resultado similar ao do estudo de vida real de uma coorte de pacientes com PH fibrótica de Shibata et al.^37,38

O ensaio INBUILD, que incluíu doentes com doença pulmonar intersticial com fenótipo fibrosante progressivo, demonstrou benefício do nintedanib na redução do declínio anual da função pulmonar avaliado pela FVC, quando comparado com placebo. Neste estudo, 26% da população era constituída por doentes com PH. Curiosamente, não se verificou, neste subgrupo, diferenças estatisticamente significativas entre o grupo de nintedanib vs. placebo, no entanto, o ensaio não foi desenhado para a análise de evidência em subgrupos específicos.^39,40 Por fim, os doentes com PH fibrótica, grave e progressiva, devem ser considerados para transplante pulmonar.⁴¹

Medidas não-farmacológicas: Não menos importante, devem ser consideradas no tratamento da PH as diferentes medidas não-farmacológicas como a oxigenoterapia; reabilitação respiratória; cessação tabágica; vacinação; profilaxia de infeção por pneumocystis; prevenção de efeitos laterais induzidos pela corticoterapia; referenciação atempada para transplante pulmonar; e cuidados paliativos.^24,42

A monitorização do doente com PH deve ter em conta a clínica, os achados funcionais e imagiológicos. Não estando claramente definidos os timings para realização dos diferentes exames, os autores consideram sensato a realização de provas funcionais respiratórias cada três a seis meses e TCAR do tórax anual, periodicidade meramente indicativa, já que se trata de uma doença com forma de apresentação e evolução muito heterogénea.

As exacerbações agudas (EA) podem ocorrer em doentes com PH, especialmente aquelas com padrões radiológicos e/ou histológicos UIP ou NSIP.^11,43,44 Kang et al. descrevem uma incidência de 17,8% em 101 pacientes com PH comprovada histologicamente, e uma mortalidade intra-hospitalar associada de 44,4%. O padrão radiológico de UIP e uma DL_CO mais baixa associaram-se a maior risco de EA.⁴⁵ Um outro estudo retrospectivo com 100 casos de pulmão de criador de pombos demonstrou uma frequência de EA de 11,5% aos dois anos e um maior risco de EA associado ao sexo masculino, pior função pulmonar e LBA neutrofílico, bem como o padrão radiológico de UIP.⁴⁶

Assim, existe evidência de que os doentes com PH fibrótica, particularmente com padrão de UIP, estão em maior risco de EA, pelo que o clínico deve estar consciente desta possibilidade perante um quadro de deterioração clínicoradiológica subaguda, não explicado por causas extraparenquimatosas.

À semelhanca da FPI, não existe evidência robusta no tratamento da EA por PH, e o seu tratamento é extrapolado de dados de doentes com FPI. Este consiste em medidas de suporte e, caso haja uma baixa probabilidade de infeção, corticoterapia em doses altas (recomendação fraca, com baixa qualidade de evidência). A utilização de imunossupressores com ciclosporina, ciclofosfamida, rituximab ou outros tratamentos como a trombomodulina recombinante humana, macrólidos ou cotrimoxazol permanecem sem eficácia comprovada.^47,48

O prognóstico da PH é bastante heterogéneo, havendo doentes que evoluem para fibrose progressiva, falência respiratória e morte, com subgrupos a presentarem sobrevidas semelhantes à FPI.^49,50 Numa publicação recente foi identificada uma série fatores associados ou preditores de sobrevida: caraterísticas demográficas; hábitos tabágicos; identificação e caraterísticas da exposição ao Ag; comorbilidades e marcadores fisiológicos, radiológicos e laboratoriais (Figura 1).⁵⁰

Alguns aspetos estão consistentemente associados a uma maior mortalidade, como idade mais avançada, repercussão funcional mais severa à data do diagnóstico. Sexo masculino e Ag desconhecido parecem estarem também associados a uma maior mortalidade, mas os estudos não são consensuais.^26,50 A presença de comorbilidades como hipertensão pulmonar, doenças autoimunes, fibroelastose pleuropulmonar associam-se a um pior prognóstico.⁵⁰ A presença de fibrose (radiológica/histológica) está associada a maior mortalidade, particularmente na presença de favo de mel, maior extensão da doença e um maior volume vascular pulmonar. Salisbury avaliou um grupo de doentes com PH, de acordo com o fenótipo radiológico: o grupo de doentes sem evidência de fibrose apresentou uma melhoria progressiva da FVC, com sobrevida mediana livre de eventos > 14,73 anos; o grupo com fibrose sem favo apresentou uma sobrevida mediana de 7,95 anos; e o grupo com favo de mel apresentou uma sobrevida semelhante ao de uma corte emparelhada de doentes com FPI: 2,76 anos vs. 2,81 anos. A presença de polimorfismos do MUC5B e o encurtamento dos telómeros também são preditores de progressão.⁵⁰

Figura 1: Sumário de fatores associados a aumento da mortalidade (adaptado de Creamer et al. Eur Respir Rev. 2020). Ag: antigénio; FVC: capacidade vital forçada; DL_CO capacidade de difusão do CO; PH: pneumonite de hipersensibilidade; VVP: volume vascular pulmonar; UIP: pneumonia intersticial usual; NSIP: pneumonia intersticial não-específica.

Os sintomas da iNSIP, tais como tosse e dispneia, são inespecíficos e podem estar presentes em todas as PII, nomeadamente a fibrose pulmonar idiopática (FPI), mas podem incluir sintomas constitucionais (e.g. febre, fadiga, etc.). A apresentação habitual é a presença destes sintomas com 6-7 meses de evolução, em mulheres não fumadoras e de meia-idade, contrastando com a FPI na distribuição pelos géneros, hábitos tabágicos e prognóstico que, na iNSIP, é mais favorável.
O exame objetivo e a avaliação funcional respiratória são, igualmente, inespecíficos.

As alterações radiológicas mais comuns na tomografia computorizada de alta resolução (TCAR) torácica são a presença de opacidades em “vidro despolido” e reticulares irregulares, com bronquiectasias de tração, de distribuição bilateral e simétrica, com perda de volume lobar. Tipicamente, estas alterações poupam a região subpleural, permitindo a distinção entre os padrões de NSIP e pneumonia intersticial usual (UIP), sobretudo se não coexistirem alterações em “favo de mel” ou se estas forem escassas.^4,5

As características histológicas da NSIP reconhecem-se, tipicamente, num espectro desde o padrão celular, que se traduz em inflamação intersticial de intensidade variável, ao padrão fibrótico, com fibrose intersticial de aparência temporal e espacialmente uniforme. Algumas características patológicas conferem dificuldades diagnósticas, constituindo desafios em determinadas situações, tais como a presença, num terço dos casos, do padrão de NSIP e do de UIP em biópsias distintas do mesmo doente, com o diagnóstico final de FPI⁹; alguns casos de pneumonia organizativa (OP) podem apresentar inflamação intersticial mais pronunciada, assemelhando-se ao padrão NSIP celular; a progressão da pneumonia intersticial aguda (AIP) pode evoluir para fibrose, com padrão semelhante ao da NSIP fibrótica.^3,4

A identificação da iNSIP é difícil, evidenciando o papel fundamental da reunião multidisciplinar para estabelecer o diagnóstico.

Os dados epidemiológicos referentes à incidência e prevalência das doenças pulmonares difusas são escassos e os existentes apresentam limitações metodológicas. As disparidades entre os dados das diversas publicações podem refletir diferenças metodológicas, complexidade do diagnóstico multidisciplinar, atualização de critérios diagnósticos ou verdadeiras diferenças genéticas e demográficas.

As PII major fibrosantes crónicas (FPI e iNSIP) constituem mais de dois terços das PII. Em 2001, Flaherty et al.¹⁰ extrapolaram, de dados referentes à FPI, uma prevalência para a NSIP de 0,4 - 8,0/100.000. Posteriormente, o registo europeu da FPI (eurIPFreg)¹¹, identificou iNSIP em 2,9% de 1086 doentes com patologia intersticial pulmonar. Num estudo observacional de Duchemann et al.¹² que decorreu numa região multiétnica de Paris, foi encontrada uma prevalência de 1,7/100.000 habitantes e uma incidência de 0,8/100.000/ano para a iNSIP, colocando-a em segundo lugar no grupo das PII, a seguir à FPI. Hyldgaard et al.⁹ estimaram uma incidência de 3,0/1.000.000 habitantes/ano. Nesta coorte dinamarquesa, a FPI foi o diagnóstico mais comum (28%), seguido da Pneumonite Intersticial associada a doença do tecido conjuntivo (DPI-DTC) (14%), da pneumonite de hipersensibilidade (PH) (7%) e da NSIP (7%).

A compreensão da patogénese da iNSIP tem vindo a aumentar nas últimas décadas, com várias hipóteses ainda em debate.

Alguns factores foram identificados como potenciais contribuintes para o desenvolvimento da doença, nomeadamente a lesão epitelial, a desregulação dos mecanismos de reparação, o envolvimento do sistema imunitário e até uma função anormal dos fibroblastos e miofibroblastos.¹⁴

A NSIP celular, a NSIP fibrótica e a UIP poderiam representar um espectro de alterações, desde a inflamação ligeira à fibrose terminal observada na UIP, hipótese esta levantada pela descrição de padrões de NSIP e de UIP em biópsias do mesmo doente⁹; descrições mais recentes, evidenciaram a progressão de NSIP para UIP ao longo do tempo, num pequeno grupo de doentes.^15,16 Outra hipótese seria a da NSIP como um processo autoimune e inflamatório, podendo aquela ser explicada pela sua presença frequente em doentes com DPI-DTC (doença pulmonar intersticial associada a doença do tecido conjuntivo)8 e pela infiltração por linfócitos documentada na histologia.²

A existência de stress oxidativo anormal pode, igualmente, contribuir para a patogénese da NSIP.¹⁴

A evidência sobre o melhor tratamento é parca e provém maioritariamente da experiência clínica.

Devem considerar-se medidas gerais, tais como a cessação tabágica, a vacinação, a profilaxia de infeções e o controlo de comorbilidades. Apesar de se tratar de uma entidade idiopática, é frequente identificar-se possíveis triggers de progressão de doença (e.g. refluxo gastro-esofágico, exposição ambiental ou a fármacos) que devem ser minimizados.¹⁷

A escolha das opções terapêuticas pode ser feita com base no comportamento clínico da doença, classificado de acordo com a proposta da ATS/ERS, de 2013.⁵

Uma estratégia conservadora pode ser adoptada na doença limitada ou estável, requerendo uma monitorização meticulosa da sua evolução, com vista a intervenção precoce em caso de progressão para obter regressão ou estabilidade¹⁷;na doença ligeira, pode recorrer-se a corticoterapia sistémica em monoterapia; se se tratar de doença mais grave ou progressiva, a terapêutica combina corticosteróides com imunossupressor (azatioprina, micofenolato de mofetil, metotrexato, inibidores da calcineurina, ciclofosfamida, rituximab). A dose ótima e a duração do tratamento são desconhecidas, devendo ser individualizadas, considerando a gravidade da doença e a sua progressão.

A pirfenidona e o nintedanib são dois antifibróticos recomendados no tratamento da FPI, para os quais tem havido interesse crescente do seu uso no tratamento da NSIP, proveniente de estudos com populações com DPI-DTC. A pirfenidona mostrou, numa população de doentes com DPI-DTC com doença subaguda¹⁸, uma tendência para reduzir a mortalidade. A sua eficácia e segurança pareceram favoráveis, de acordo com um estudo¹⁹ que incluiu doentes com pneumonia intersticial inclassificável progressiva (neste grupo, podem estar incluídos doentes com NSIP). O seu perfil de tolerância foi considerado aceitável em doentes com esclerose sistémica, não tendo sido afectada pelo tratamento concomitante com micofenolato de mofetil²⁰, imunossupressor que pode ser utilizado nos doentes com iNSIP.

O nintedanib revelou-se como um antifibrótico eficaz e com um perfil de segurança favorável em doentes com esclerose sistémica, atrasando o declínio da sua função pulmonar, independentemente do uso do micofenolato de mofetil.²¹ doença intersticial fibrótica progressiva — que inclui diversas entidades, nomeadamente a iNSIP —, verificou-se uma redução significativa da taxa de declínio da capacidade vital forçada (FVC) nos doentes sob nintedanib versus placebo.²² Atualmente, a European Medicines Agency (EMA) e a Food and Drug Administration (FDA) já recomendam a utilização deste fármaco noutras doenças intersticiais fibróticas crónicas de fenótipo progressivo (que incluem a iNSIP), para além da fibrose pulmonar idiopática.

O tratamento não farmacológico tem um papel fundamental na abordagem da iNSIP, uma vez que se trata de uma doença complexa, responsável por sintomas e perda da função pulmonar, ansiedade, depressão, redução da tolerância ao exercício e da qualidade de vida dos doentes e seus familiares.²³ Uma abordagem holística pode incluir, para além do tratamento farmacológico, a reabilitação respiratória, a oxigenoterapia e os cuidados paliativos.²⁴

A integração dos doentes em grupos de suporte pode ser útil, ajudando-os a relacionar-se com outros doentes que apresentam necessidades semelhantes. Um exemplo destes grupos em Portugal é a Respira, uma associação vocacionada para doentes com diversas doenças respiratórias crónicas.

A educação permite, aos doentes e familiares, aumentar o seu conhecimento sobre a doença e sua história natural. Os programas educacionais podem integrar programas de reabilitação respiratória que demonstraram ser igualmente viáveis e benéficos nestes doentes, à semelhança da DPOC, onde a evidência científica é mais robusta.²⁵ De facto, a evidência atual posiciona a reabilitação respiratória como uma intervenção segura, capaz de melhorar a capacidade de exercício, a dispneia e a qualidade de vida destes doentes.²⁶

O impacto na função respiratória alia-se, muitas vezes, a insuficiência respiratória e a hipoxémia induzida pelo exercício é, frequentemente, profunda. Muito embora não exista evidência de que a oxigenoterapia de longa duração aumente a sobrevida de doentes com fibrose pulmonar e insuficiência respiratória,²⁷ a prescrição de oxigenoterapia traz benefícios na melhoria da capacidade de exercício que são mais consistentes do que no alívio da dispneia.²⁸

A iNSIP pode ser uma doença incapacitante, sintomática e com perda da qualidade de vida. Os cuidados paliativos são um tratamento abrangente desta faceta da doença e, uma vez que a evolução da doença é imprevisível, devem ser iniciados assim que esta seja diagnosticada.²⁴

As exacerbações das doenças pulmonares difusas constituem eventos graves na sua história natural e pioram o seu prognóstico. Ocorrem em qualquer fase da história natural da doença, podendo inclusivamente ser a sua forma de apresentação.

Não existe uma definição clara de exacerbação de uma doença intersticial não-FPI, dificultando a avaliação da sua incidência que parece ser menor do que na FPI. Na NSIP, regista-se uma incidência anual de 4,2%.²⁹ Uma vez que estas exacerbações se assemelham às da FPI, pode ser razoável alargar a definição de exacerbação de FPI³⁰ à das restantes doenças pulmonares difusas, tais como a iNSIP, carecendo, no entanto, de uma definição específica nestes casos.³¹ A sua apresentação clínica inclui o agravamento dos sintomas em menos de um mês e deterioração das trocas gasosas, acompanhados pelo aparecimento de novo de infiltrados alveolares bilaterais em “vidro despolido”, com ou sem consolidação, na TCAR, e exclusão de tromboembolismo pulmonar, enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca ou de outro diagnóstico alternativo.

O tratamento das exacerbações apresenta fortes lacunas e, na prática clínica, baseia-se na corticoterapia sistémica em doses elevadas e antibioterapia. Outros fármacos têm sido usados nas exacerbações das doenças intersticiais não FPI, tais como a ciclosporina A, a ciclofosfamida e a trombomodulina intravenosa na NSIP³¹, mas, claramente, esta ainda é uma área que carece de evidência.

O tratamento de suporte pode incluir a paliação de sintomas e a oxigenoterapia. Existem opiniões diversas acerca do tecto para o tratamento de suporte, nomeadamente sobre a ventilação mecânica invasiva, tendendo para a sua não utilização, com base na elevada mortalidade associada ao seu uso na exacerbação da FPI. Contudo, um estudo retrospetivo que avaliou doentes com FPI ventilados invasivamente entre 2006 e 2012, mostrou uma descida na mortalidade de 58,4% em 2006 para 49,3% em 2012.³² Estes dados alertam para a necessidade de uma decisão individualizada e ponderada da ventilação mecânica invasiva, idealmente entre o médico, o doente e a sua família.³¹

A iNSIP tem uma taxa de sobrevivência de 80% aos 5 anos e de 73% aos 10 anos⁴, podendo utilizar-se o modelo GAP modificado ou ILD-GAP (Gender, Age, Physiology) para estimar a sobrevivência.³³

No entanto, a história natural da iNSIP é imprevisível. O seu prognóstico é geralmente melhor do que o da FPI e inclui diversas possibilidades: alguns doentes melhoram, outros estabilizam e outros, ainda, agravam, com ou sem terapêutica.⁵

A extensão da fibrose tem impacto no prognóstico, parecendo haver diferenças na taxa de sobrevivência entre a NSIP celular e NSIP fibrótica, a favor da primeira.^4,14

O padrão histológico basal é o melhor preditor de mortalidade das PII, mas os dados fisiológicos também fornecem informação relevante. Nos doentes com NSIP fibrótica e com DL_CO (difusão do monóxido de carbono) inferior a 35% do previsto, o seu prognóstico e o da FPI tendem a ser semelhantes.³⁴

Ainda assim, a mudança da função respiratória na evolução da doença parece ser mais importante do que a própria informação histológica.³⁵

A avaliação da capacidade de exercício pode fornecer elementos prognósticos e facilitar decisões terapêuticas. Num estudo prospetivo que incluiu doentes com FPI e NSIP fibrótica, a dessaturação para valores inferiores a 88% na prova de marcha de 6 minutos associou-se a maior mortalidade.³⁶

Desta forma, as características de pior prognóstico norteiam a referenciação do doente para transplante pulmonar: presença de NSIP fibrótica (independentemente da função respiratória); FVC inferior a 80% do previsto ou DL_CO inferior a 40% do previsto; necessidade de oxigenoterapia, mesmo que apenas durante o esforço; resposta desfavorável ao tratamento imunossupressor, apresentando doença progressiva.^34,37

Na avaliação da resposta ao tratamento e no follow-up dos doentes com iNSIP, apresenta-se uma proposta de monitorização, a adequar individualmente, e que sustenta a sua discussão dinâmica em reunião multidisciplinar (Tabela 3). ¹⁴

Tabela 3.Monitorização da iNSIP (adaptado de ¹⁴)

O acompanhamento destes doentes implica, para além da avaliação da função respiratória (FVC e DL_CO) e imagiológica (TCAR), a monitorização de sintomas, da capacidade de exercício, de eventuais efeitos secundários da terapêutica e de comorbilidades.

De acordo com o consenso de 2002 da ATS / ERS define-se como pneumonia intersticial idiopática inclassificável (inPII) uma pneumonia intersticial idiopática que, apesar de uma extensa avaliação multidisciplinar (clínica, radiológica e histológica), não se consegue enquadrar em nenhuma outra categoria.

Esta incapacidade de classificação pode resultar de diversos factores:

a) Impossibilidade de obter informação essencial para prosseguir avaliação (ex. ausência de condições para biópsia pulmonar, material da biópsia insuficiente para diagnóstico ou recusa por parte do doente);
b) Discrepâncias major entre os dados clínicos, radiológicos e histológicos;
c) Terapêuticas prévias que alteram/dificultam a interpretação dos achados radiológicos ou histológicos;
d) Discrepância nos achados histológicos em diferentes amostras, que não consegue ser resolvida após integração com os dados clínicos e radiológicos.

É importante ressalvar que todas estas situações devem ser abordadas de forma multidisciplinar e devem ser envidados todos os esforços para tentar identificar um diagnóstico.

Paralelamente, alguns autores propuseram dividir esta categoria em dois grupos:³

• um grupo em que foi obtida informação histológica adequada e de qualidade aceitável, que denominam de inclassificável;
• um segundo grupo em que não foi obtida biópsia ou o material da mesma não foi suficiente para uma análise satisfatória, que denominam de não classificado.

Mais recentemente foi proposto um algoritmo diagnóstico, no qual, após integração da informação clínica, laboratorial (incluído estudo marcadores serológicos de autoimunidade), radiológica e histológica, se atribui um grau de probabilidade / confiança ao diagnóstico, denominando-se de inclassificável as situações em que o grau de confiança no diagnóstico é inferior a 50%.⁴

Figura 1: Proposta de classificação com base na probabilidade diagnóstica (adaptado de 4).

Nos diferentes estudos de coorte publicados, a percentagem de doentes com inPII ronda os 10-15%.^3,5,6,7 No entanto estes estudos diferem no desenho e na definição utilizada, sendo que em alguns deles apenas foram considerados doentes submetidos a biópsia pulmonar.

Apesar disso, ao analisar apenas os doentes com avaliação histológica aceitável, considerados por alguns autores como os verdadeiros “inclassificáveis”, a percentagem de inPII é sobreponível, reforçando a ideia de que, mesmo nos casos em que a marcha diagnóstica é completa, a incapacidade de atribuir um diagnóstico preciso se mantém numa proporção considerável de doentes.

Os doentes com pneumonia intersticial idiopática inclassificável constituem um grupo heterogéneo de doentes com características típicas das doenças intersticiais fibrosantes.

Clinicamente apresentam frequentemente um quadro subagudo caracterizado por dispneia de agravamento progressivo, tosse seca e crepitações na auscultação pulmonar.

Na maioria das séries publicadas a idade dos doentes, prevalência de sexo masculino e história de exposição a tabaco é habitualmente intermédia em relação à descrita para a Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) e para as outras pneumonias intersticiais fibrosantes.^3,5,6,7

Na avaliação funcional respiratória estes doentes apresentam tipicamente uma alteração ventilatória restritiva com compromisso das trocas gasosas, sendo que nalgumas das séries publicadas os valores de FVC e DL_CO estão mais preservados que nos doentes com FPI.

Na TC de alta resolução, os padrões radiológicos observados são, por ordem crescente de frequência, de pneumonia intersticial usual (UIP), UIP possível e inconsistente com UIP.^5,7

As opções terapêuticas destes doentes incluem, como habitual, um componente farmacológico e um componente não farmacológico. Em relação ao tratamento farmacológico não existem muitos estudos que visem especificamente esta população, pelo que as opções terapêuticas devem ser definidas caso a caso. A abordagem mais utilizada tem sido definir, em reunião multidisciplinar, quais os principais diagnósticos diferenciais e, dentro destes, qual o diagnóstico mais provável, prosseguindo para o tratamento farmacológico mais adequado para esse diagnóstico. Neste tipo de abordagem, o passo essencial é definir se o diagnóstico mais provável é ou não Fibrose Pulmonar Idiopática.

Em alternativa, alguns autores propõem uma abordagem mais abrangente, focada no comportamento da doença, que se encontra resumida na figura 2.⁴

Em relação ao tratamento não farmacológico, tal como a todos os doentes com patologia intersticial, também a estes doentes se recomenda cessação tabágica, vacinação antipneumocócica e antigripal, reabilitação respiratória, tratamento das comorbilidades e, quando indicado, oxigenoterapia de longa duração e transplantação pulmonar.

Figura 2: Proposta de abordagem terapêutica na Pneumonia Intersticial Inclassificável (adaptado de 4).
DTC: doença do tecido conjuntivo; LBA: lavado broncoalveolar; NSIP: pneumonia intersticial não específica; PH: pneumonite de hipersensibilidade; UIP: pneumonia intersticial usual, UMA: Unidade-maço / ano.